综述：NRF2在癌症代谢和氧化还原信号中的核心作用：与内质网应激及治疗调控的交互新见解

这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2（NRF2）作为癌症氧化还原稳态和代谢重编程的核心调控者，揭示了其通过经典/非经典通路激活的分子机制，重点解析了与内质网（ER）应激、未折叠蛋白反应（UPR）的动态互作，并创新性提出基于肿瘤分期和氧化还原状态的双轴功能模型。文章还探讨了NRF2靶向药物（如ML385、Omaveloxolone）的转化潜力，为癌症精准治疗提供新视角。

　　

Abstract

核因子E2相关因子2（NRF2）已从传统的抗氧化防御调控因子演变为癌症代谢与细胞命运决策的关键枢纽。最新研究表明，NRF2的持续性激活通过上调细胞保护基因，不仅抑制凋亡、增强应激生存能力，更驱动肿瘤细胞的异常增殖。氧化应激与解毒通路的交互作用构成了肿瘤发生发展的分子基础，其失调会直接导致基因组不稳定性和突变累积。

NRF2的激活通路网络

NRF2的调控存在经典KEAP1依赖途径和非经典（如p62介导的自噬途径）机制。值得注意的是，内质网应激通过PERK-eIF2α-ATF4轴激活NRF2，形成UPR与氧化还原系统的对话桥梁。这种交叉调控使肿瘤细胞获得双重应激抵抗能力，尤其在低氧微环境中表现显著。

双轴功能模型

基于肿瘤分期提出创新模型：早期阶段NRF2通过维持氧化还原平衡促进细胞存活；晚期则转向支持侵袭性代谢（如谷氨酰胺分解和核苷酸合成）。NRF1作为内质网驻留转录因子，与NRF2协同调控蛋白酶体亚基表达，共同维持蛋白质稳态（proteostasis）。

治疗前景

靶向NRF2的小分子抑制剂（如KEAP1-NRF2相互作用阻断剂ML385、NRF2降解诱导剂DHTI）在临床前模型中显示出阶段特异性疗效。抗氧化剂Omaveloxolone在NRF2高活性肿瘤中可能产生"悖论性促氧化"效应，这种上下文依赖性为个体化治疗提供了理论依据。