表观遗传靶向MECOM/KRAS轴：JIB-04通过调控H3K27me3抑制MECOM扩增型卵巢癌的肿瘤发生和顺铂耐药

本研究针对MECOM基因扩增导致的卵巢癌进展和顺铂耐药问题，通过表观遗传抑制剂JIB-04靶向调控MECOM/KRAS信号轴，揭示其通过增加H3K27me3修饰抑制MECOM转录，进而阻断KRAS/ERK/ZEB1通路的作用机制。该研究为MECOM依赖型卵巢癌提供了新型治疗策略，并首次发现转录辅激活因子SUB1与顺铂耐药的关联，具有重要临床转化价值。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统第三大恶性肿瘤，患者在接受顺铂化疗后6-12个月内普遍出现耐药，导致5年无进展生存率仅46%。这一临床困境的背后，是约10%卵巢癌患者存在的MECOM基因拷贝数扩增及其过表达——该基因编码的转录因子通过复杂机制驱动肿瘤进展，但具体分子机制和靶向策略尚未明确。

来自阿米提大学的研究团队在《Cell Death Discovery》发表突破性研究，首次揭示MECOM通过直接结合KRAS启动子激活KRAS/ERK/ZEB1信号级联，促进肿瘤增殖和迁移。更关键的是，他们发现组蛋白去甲基化酶抑制剂JIB-04能通过增加MECOM启动子区H3K27me3修饰（一种抑制性组蛋白标记），显著降低MECOM及其下游KRAS表达，从而抑制肿瘤生长。在MECOM扩增的卵巢癌细胞中，JIB-04预处理可使顺铂敏感性提高7倍，并在小鼠模型中证实其抑制肿瘤生长的效果。

研究采用RNA干扰、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）、RNA测序等技术，结合TCGA数据库分析和患者样本验证。关键实验包括：通过CCLE数据库筛选MECOM扩增细胞系（OVSAHO/SKOV3）；使用siRNA和JIB-04处理观察表型变化；建立小鼠异种移植模型评估药效；通过RNA-seq发现耐药相关基因SUB1。

MECOM沉默导致增殖和迁移缺陷

在MECOM扩增的卵巢癌细胞中，敲低MECOM使KRAS表达下降70%，ERK1/2磷酸化水平降低，EMT标志物ZEB1及其下游N-cadherin、Vimentin表达显著抑制。这证实MECOM通过KRAS-MAPK通路调控肿瘤恶性表型。

JIB-04的表观遗传调控机制

JIB-04处理使MECOM启动子区H3K27me3富集度增加3倍（p<0.01），导致MECOM和EVI1蛋白表达下降50%。同时观察到GADD45A/B介导的G2/M期阻滞和有丝分裂异常，证实其通过表观遗传重编程发挥抗肿瘤作用。

逆转顺铂耐药的新发现

RNA-seq分析揭示JIB-04通过调控MECOM下调转录辅激活因子SUB1——该基因在铂类耐药患者中高表达（AUC=0.58，p=2.8e-03），且与不良预后显著相关。这为临床预测化疗反应提供了新生物标志物。

这项研究开创性地提出：靶向MECOM的表观遗传调控可同时抑制肿瘤增殖和逆转化疗耐药。JIB-04作为首个能特异性调控MECOM转录的小分子抑制剂，其双重作用机制（抑制肿瘤生长和增敏化疗）为MECOM扩增型卵巢癌的临床治疗提供了全新策略。研究还建立了MECOM-KRAS-SUB1信号轴的理论框架，为理解卵巢癌耐药机制开辟了新视角。未来需要进一步探索JIB-04与顺铂联用的协同效应，以及SUB1在耐药中的具体分子机制。