综述：线粒体在雷公藤甲素和雷公藤红素药理毒理作用中的新兴作用：功能、靶点与新治疗应用

《Chinese Medicine》：The emerging role of mitochondria in the pharmacological and toxicological effects of Tripterygium wilfordii Hook F: functions, targets and new therapeutic applications

这篇综述系统阐述了雷公藤（TWHF）主要活性成分雷公藤甲素（triptolide）和雷公藤红素（celastrol）通过调控线粒体功能（包括线粒体生物发生、融合/分裂、线粒体自噬和凋亡通路）发挥抗肿瘤、抗炎等药理作用，同时介导肝毒性、生殖毒性等不良反应的双重机制，并探讨了基于线粒体靶向的纳米递送系统和结构优化策略。

　　

引言

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook F, TWHF）作为传统中药，其活性成分雷公藤甲素（triptolide）和雷公藤红素（celastrol）因显著的抗炎、抗肿瘤活性被《Cell》列为最具开发潜力的天然化合物。然而剂量限制性毒性制约其临床应用。近年研究发现，线粒体作为细胞能量工厂和凋亡调控中心，在TWHF成分的双重作用中扮演关键角色。

主要活性成分

雷公藤红素作为三萜类化合物，通过靶向HSP90、NF-κB等分子调控炎症和肿瘤，其醌甲基结构域与药理活性密切相关。雷公藤甲素作为环氧二萜内酯，通过调控HSP70、JAK2等靶点发挥广谱抗肿瘤作用，但水溶性差和多重器官毒性限制应用。二者结构类似物三氯三醇（tripchlorolide）和T-96也展现线粒体调控潜力。

线粒体介导的药理作用

抗肿瘤机制：在非小细胞肺癌中，雷公藤红素通过激活caspase-3/8/9、降低Bcl-2/Bax比值诱导线粒体凋亡；雷公藤甲素则通过抑制Caveolin-1/SIRT1通路破坏线粒体功能。肝癌治疗中，雷公藤红素靶向线粒体复合体I（MRC complex I）诱导铁死亡（ferroptosis）。骨肉瘤模型显示，二者均可通过ROS/JNK通路激活线粒体凋亡。

代谢疾病：雷公藤红素通过AMPK/SIRT1/PGC-1α通路增强线粒体生物发生，改善胰岛素抵抗。在3T3-L1脂肪细胞中，其通过上调TCA循环中间体修复线粒体功能。

神经保护：通过促进PINK1介导的线粒体自噬（mitophagy），雷公藤红素在帕金森病模型中保护多巴胺神经元。脑损伤后，其通过稳定线粒体融合蛋白OPA1减轻神经损伤。

线粒体介导的毒理作用

肝毒性：雷公藤甲素抑制线粒体呼吸链复合体，导致NADH/NAD⁺失衡和乳酸堆积。Drp1介导的线粒体过度分裂加剧caspase激活。

生殖毒性：通过SIRT1/AMPK通路干扰线粒体脂肪酸氧化，导致精子活力下降。在卵母细胞中引发GPX4泛素化降解，破坏线粒体代谢。

心脏毒性：抑制Nrf2通路导致ROS积累，通过p53依赖性线粒体凋亡引发心肌损伤。