综述：α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病：聚焦新型评估工具与治疗方法的进展

这篇综述系统梳理了α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病（AATD-LD）的病理机制、基因型特征（如PIZZ/PIMZ）及"二次打击"假说，重点探讨了非侵入性评估技术（如瞬时弹性成像TE、FIB-4/APRI评分）的应用局限性和新兴RNA干扰疗法（如fazirsiran）的临床前景，为这一罕见病的精准诊疗提供了重要参考。

　　

Abstract

α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）作为一种常染色体共显性遗传病，常因漏诊导致肝脏和肺部病变。PI*ZZ基因型患者肝病相关死亡率高达10-40%，目前肝移植仍是唯一根治手段。最新研究表明，代谢异常、酒精等因素会加速疾病进展，而RNAi疗法fazirsiran在临床试验中展现出减少Z-AAT沉积、改善纤维化的潜力。

1. Introduction

AATD由SERPINA1基因突变引发，导致错误折叠的α-1抗胰蛋白酶（AAT）在肝细胞内质网积聚。全球约300万人携带严重AATD相关等位基因，其中PIZZ基因型患者肝细胞内可见特征性PAS染色阳性的嗜酸性包涵体。值得注意的是，PIMZ等杂合子基因型在合并代谢异常时也可能导致肝病进展。

2. AATD genotypes and AATD-associated liver disease

PIZZ基因型呈现双相病程：婴幼儿期以胆汁淤积为主，50岁后则易发展为肝硬化。欧洲研究显示，20-36%的PIZZ成人存在显著肝纤维化（F≥2）。PI*MZ基因型在"二次打击"（如酒精、MAFLD）作用下，肝病风险显著增加。机器学习分析揭示，GGT升高是该病跨器官损伤的关键预测指标。

3. Non-invasive parameters for disease monitoring

3.1. Biomarkers

传统肝酶指标在AATD-LD中敏感性不足，仅50%晚期纤维化患者ALT异常。维也纳研究发现PI*Z等位基因携带者门静脉压力（HVPG 19±6 mmHg）显著高于非携带者。

3.2. Indirect tests

FIB-4与APRI评分阴性预测值较高（81%），但诊断准确性有限（AUC 0.70-0.92）。多中心研究建议采用TE阈值：>7.1 kPa提示显著纤维化，>14 kPa提示肝硬化。

3.3. Direct tests

瞬时弹性成像（TE）在PI*ZZ患者中表现最佳，5.45 kPa阈值排除F≥2的阴性预测值达82%。新兴的磁共振弹性成像（MRE）显示更高准确性（AUC 0.90），但成本限制其普及。

4. Available and future therapies

RNAi疗法fazirsiran在II期试验中使肝Z-AAT沉积减少93%，47%患者纤维化改善。BEAM-302基因编辑疗法可提升功能性M-AAT至保护阈值（>11 μM）。值得注意的是，AAT增强疗法虽不加重肝损伤，但对纤维化改善有限。

5. Conclusions

目前推荐PI*ZZ患者每年进行肝酶+TE联合监测。尽管非侵入性手段对早期纤维化敏感性不足，但其在临床试验入组评估中具有关键价值。随着fazirsiran等靶向疗法进入III期临床（NCT05677971），精准监测将直接影响治疗决策。