综述：液体活检在膀胱癌临床实践中的最新进展

这篇综述系统阐述了液体活检（Liquid Biopsy）在膀胱癌（BC）诊疗中的前沿进展，涵盖尿液/血液ctDNA（循环肿瘤DNA）、甲基化检测（如Bladder EpiCheck?）、miRNA（如miR-21-5p）等生物标志物的临床应用，强调其通过动态监测肿瘤负荷、分子异质性和早期复发（如MRD检测）推动精准医疗（如FGFR3抑制剂靶向治疗），同时指出标准化、成本效益等临床转化挑战。

　　

Abstract

膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。当前依赖膀胱镜检查和尿细胞学的监测手段虽特异性高（～98%），但存在侵入性、成本高且对低级别肿瘤敏感性不足（～38%）的缺陷。液体活检通过分析尿液和血液中的肿瘤衍生材料（如ctDNA、CTC、外泌体），为实时评估肿瘤负荷和分子异质性提供了非侵入性解决方案。

1. Introduction

膀胱癌年新增病例约55万例，男性发病率显著高于女性（9 vs. 2.2/10万）。NMIBC占新发病例70–80%，5年生存率>95%，而MIBC生存率仅34.9%。吸烟和芳香胺职业暴露是主要风险因素。现有诊断方法中，尿细胞学对高级别病变敏感性>60%，但整体敏感性仅38%；膀胱镜对乳头状肿瘤敏感性85–90%，但存在观察者间变异。NMIBC的高复发率（50–70%）和监测成本（美国人均18.7万美元）亟需可靠的非侵入性标志物。

2. Biomarkers in Bladder Cancer

尿液标志物：

• 蛋白检测：NMP22 BladderChek?敏感性56%，特异性88%；BTA STAT敏感性64–75%，但特异性仅74–77%。

• 甲基化检测：Bladder EpiCheck?通过15个DNA甲基化标志物实现90%敏感性和83%特异性；UroMark靶向150个CpG位点，AUC达0.97。

• miRNA：七联miRNA组合（如miR-221-3p、miR-21-5p）敏感性75%，特异性70%。

血液标志物：

• ctDNA：在MIBC中可预测术后复发（HR 4.5）和淋巴结转移（OR 5.4），全基因组测序较影像学提前131天发现复发。

• CTC：与晚期疾病和不良预后相关，微流控技术提升富集效率。

3. Molecular Classifications

TCGA将MIBC分为管腔乳头状型（LumP）、基底鳞状型（Ba/Sq）等亚型：

• LumP：高表达KRT20、GATA3，FGFR3突变常见，对erdafitinib敏感（客观缓解率32%）。

• Ba/Sq：表达KRT5/6，EGFR信号活跃，对顺铂化疗响应率高。

4. Emerging Technologies

• ctDNA动态监测：术后ctDNA持续阳性预示转移复发（敏感性94%，特异性98%）。

• 外泌体：尿液外泌体miRNA联合AI模型诊断准确率>95%。

• AI整合：机器学习算法（如XGBoost）通过多组学数据预测复发和BCG疗效。

5. Clinical Challenges

尽管液体活检前景广阔，但临床转化面临预分析变异性、缺乏标准化检测、前瞻性验证不足等问题。北欧LS-URO试验正在探索家庭尿液ctDNA筛查的可行性，而经济评估显示HAL-BLC荧光膀胱镜可降低长期复发成本。

6. Future Perspectives

靶向治疗（如enfortumab vedotin联合pembrolizumab）和ctDNA指导的MRD监测将重塑膀胱癌管理。多学科协作和指南认可将是实现个性化诊疗的关键。