Erk信号通路抑制修复TTNtv心肌病营养反应失调的机制研究及心脏保护作用

研究人员针对TTNtv（截短型肌联蛋白变异）导致的扩张型心肌病(DCM)开展研究，通过斑马鱼模型和F0基因编辑技术，发现Erk信号通路异常激活导致营养反应失调，证实抑制erk1、mek1或ppp1r10可修复代谢异常并改善心功能，为基因靶向治疗提供新策略。

　　

扩张型心肌病(DCM)是一种致命的心脏疾病，约40%病例与遗传突变相关，其中截短型肌联蛋白变异(TTNtv)占比高达25%。尽管TTNtv-DCM临床常见，但其病理机制不明，且缺乏针对性治疗手段。更棘手的是，既往动物模型难以模拟人类TTNtv的等位基因异质性，导致研究进展缓慢。

为破解这一难题，美国梅奥诊所医学院(Mayo Clinic College of Medicine)的研究团队另辟蹊径，利用斑马鱼模型开展创新研究。这种模式生物不仅能精准模拟人类TTNtv-DCM的表型，其快速繁殖特性更便于大规模基因筛选。研究人员通过前沿的F0代基因编辑技术（一种无需建立稳定品系的快速筛选方法），结合高通量心脏超声评估和转录组分析，最终发现Erk信号通路异常激活是TTNtv-DCM的关键病理事件，相关成果发表在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》。

关键技术包括：1）建立携带ttn.2^e210和ttn.1^e165双突变的斑马鱼dA模型；2）F0代CRISPR筛选系统评估候选基因；3）高频率超声心动图量化射血分数(EF%)；4）免疫荧光定位心肌层pErk/pS6表达；5）禁食-再喂养实验评估营养反应。

【3.1节】通过两轮基因筛选锁定关键靶点：首轮筛选5个已知心肌病通路基因，发现抑制erk1或mek1可显著改善dA/+斑马鱼心功能（EF%提升50%）；次轮针对RNA-seq鉴定的12个Erk通路差异基因，证实ppp1r10（编码PP1磷酸酶调节亚基）具有最强治疗潜力。

【3.2-3.4节】机制解析显示：1）TTNtv心肌中Erk1/2磷酸化(pErk)水平异常升高，尤以心肌致密层显著；2）ppp1r10^+/-通过降低PP1对Mek1/Erk1的去抑制作用，有效逆转Erk过度激活；3）ppp2caa^-/-（PP2A催化亚基缺失）则因失去对Erk的负调控而加重表型。

【3.5-3.6节】创新性发现营养反应失调：1）正常心肌在进食4小时后pS6（核糖体蛋白S6磷酸化标记）显著升高，而dA/+模型该反应消失；2）这种代谢缺陷可被erk1或ppp1r10抑制所挽救，但ppp2caa缺失导致pErk持续激活时，即使进食也无法诱导pS6应答。

讨论部分强调：1）首次建立"PP1R10-Erk-pS6"轴与TTNtv-DCM的因果关系，解释为何抑制Erk能同时改善心功能和代谢紊乱；2）斑马鱼心肌致密层对营养信号的特异性响应，为人类DCM的区域性损伤提供新解释；3）F0筛选策略可扩展至其他遗传性心肌病研究。该研究不仅揭示TTNtv-DCM的早期分子事件，更开创性地提出通过调节营养感应网络治疗心肌病的新范式，为开发erk1/ppp1r10靶向药物奠定理论基础。