14-3-3/HIP-55复合体通过抑制ASK1凋亡通路减轻心肌梗死诱导的心肌细胞凋亡

本研究针对心肌梗死(MI)后心肌细胞凋亡的临床难题，发现14-3-3蛋白通过招募HIP-55形成复合体，经RSK1介导的S269/T291位点磷酸化抑制ASK1凋亡通路，为急性心肌损伤提供了新型治疗靶点。该成果由北京大学团队发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》，揭示了内源性心肌保护的关键分子机制。

　　

在全球致死率居高不下的心肌梗死治疗领域，如何减少心肌细胞凋亡始终是科学家们攻坚的焦点。当冠状动脉血流中断，心肌细胞会经历急性期大量死亡和后续持续性凋亡的双重打击。尽管机体存在自我保护机制，但现有治疗手段仍难以有效阻断这一进程。值得注意的是，14-3-3蛋白家族作为真核生物中高度保守的调控分子，其与客户蛋白形成的复合物已被证实对心肌细胞存活具有关键作用。然而，究竟哪些14-3-3/client复合物在心肌梗死中发挥核心保护功能？这一科学问题长期悬而未决。

北京大学第三医院的研究团队通过整合多组学数据，首次揭示了14-3-3/HIP-55复合体在心肌保护中的核心作用。研究发现，在心肌缺血损伤时，存活激酶RSK1会特异性磷酸化HIP-55的S269/T291位点，促进14-3-3/HIP-55复合体形成，进而抑制促凋亡的ASK1信号通路。当研究人员构建S269A/T291A位点突变的HIP-55转基因小鼠时，这种无法形成复合体的突变体完全丧失了心肌保护能力。这项发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》的研究，为开发靶向14-3-3/HIP-55的心肌保护疗法提供了理论依据。

关键技术方法包括：14-3-3覆盖实验鉴定互作蛋白、AlphaFold 3预测蛋白相互作用、心肌特异性基因敲除/过表达小鼠模型构建、体内外心肌梗死模型建立等。

【14-3-3/HIP-55 complex increases in response to simulated ischemia cardiomyocyte injury】

通过14-3-3覆盖实验发现，心肌梗死后14-3-3/client复合物形成显著增加。结合磷酸化蛋白质组学分析，锁定HIP-55作为关键互作蛋白。免疫共沉淀证实缺血应激下14-3-3η与HIP-55结合增强。

【Discussion】

研究不仅阐明了RSK1-HIP-55-14-3-3分子轴的作用机制，更发现该复合体通过空间位阻效应阻断ASK1二聚化，从而抑制下游JNK/p38凋亡通路。临床样本分析显示，心肌梗死患者存活心肌区该复合体表达水平显著高于梗死区。

这项研究的重要意义在于：首次明确了14-3-3/HIP-55复合体作为心肌保护的分子开关，其形成受RSK1激酶精密调控。针对S269/T291磷酸化位点的药物设计，或将成为改善心肌梗死预后的新策略。此外，研究提出的"复合体形成-空间位阻-通路抑制"作用模式，为其他凋亡相关疾病治疗提供了范式参考。