靶向内皮SMAD4改善高血压小鼠血管功能障碍的分子机制研究

本研究针对高血压中内皮功能障碍的关键机制，通过构建内皮特异性Smad4基因敲除小鼠模型，揭示SMAD4通过调控氧化应激和内质网应激(ER stress)加剧血管炎症的新机制。研究发现内皮Smad4缺失显著改善Ang II诱导的血压升高，增强血管舒张功能(EDRs)，降低VCAM1表达和ROS生成，并抑制p38 MAPK磷酸化同时促进eNOS Ser1177位点磷酸化。该研究为高血压血管病变提供了新的治疗靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中高血压引发的血管病变是重要诱因。当血管内皮细胞功能紊乱时，会像失控的警报系统般持续释放炎症信号，导致血管持续收缩、氧化应激加剧，最终形成恶性循环。这种被称为"内皮功能障碍"的病理过程，已成为治疗高血压的关键突破口。香港中文大学和中山大学的研究团队将目光聚焦于SMAD4——这个在胚胎发育中起关键作用的信号分子，近年来被发现与血管炎症密切相关，但其在高血压中的具体作用仍如"黑匣子"般未被破解。

研究人员在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表的研究中，采用内皮特异性Smad4基因敲除小鼠模型，结合Ang II诱导的高血压模型，通过离体血管张力检测、RNA测序和分子影像等技术，系统揭示了SMAD4调控血管功能的新机制。研究特别关注了临床相关的小动脉（肠系膜动脉和颈动脉）功能变化，并深入探索了内质网应激与血管功能障碍的关联。

【Smad4 knockout in endothelium attenuates vascular dysfunction in hypertensive mice】

通过Tie2-Cre/ERT2系统构建的内皮特异性Smad4敲除小鼠显示：Ang II灌注后，敲除组血压升幅较野生型减少30 mmHg（约降低50%）。离体血管实验显示，主动脉、肠系膜动脉和颈动脉的内皮依赖性舒张功能(EDRs)均显著改善。分子机制上，SMAD4缺失使Ang II诱导的VCAM1表达降低2.3倍，ROS生成减少68%，同时p-eNOS（Ser¹¹⁷⁷）水平增加1.8倍。

【Molecular mechanisms underlying vascular protection】

深入分析发现：1）SMAD4通过促进p38 MAPK磷酸化加剧氧化应激；2）下调SMAD4使内质网应激标志物GRP78、ATF6和PERK的mRNA水平降低40-60%；3）染色质免疫共沉淀证实SMAD4直接结合于这些应激相关基因的启动子区。这些发现解释了为何SMAD4缺失能同时改善氧化应激和蛋白质稳态。

这项研究首次阐明内皮SMAD4作为高血压血管病变的"分子开关"，通过双重调控氧化应激和内质网应激途径加剧血管功能障碍。特别值得注意的是，靶向SMAD4不仅能改善大动脉功能，对临床更为相关的小动脉（如肠系膜动脉）同样有效，这为开发新型抗高血压药物提供了精确靶点。研究还提示，针对TGF-β/BMP信号通路的治疗策略可能需要考虑内皮特异性，以避免干扰其他组织的SMAD4生理功能。这些发现不仅对高血压治疗具有指导意义，也为动脉粥样硬化等血管炎症性疾病的治疗开辟了新思路。