综述：抗TIGIT疗法：临床前和临床疗效及作用机制综述

这篇综述深入探讨了TIGIT（含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）作为新一代抗癌免疫治疗靶点的潜力与挑战。文章系统分析了抗TIGIT抗体在动物模型和临床试验中的表现，特别关注了与PD-1联合治疗的协同效应、Fc区功能（ADCC/ADCP）的影响机制（如髓系细胞激活、DC修饰和Treg耗竭），以及TIGIT与DNAM-1/PVR信号通路的交互作用。尽管IgG1抗TIGIT单药疗效不佳，但Fc静默型抗体（如domvanalimab）与PD-1阻断的联合方案在PD-L1+患者中展现出显著临床前景。

　　

抗TIGIT疗法的曙光与挑战

引言

过去十年间，癌症免疫治疗领域取得了显著进展。以PD-1（程序性死亡受体1）为靶点的免疫检查点抑制剂已成为临床重要武器，但其疗效存在个体差异且可能引发免疫相关不良事件。TIGIT（含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）作为新兴靶点，通过与PVR（PVR细胞粘附分子，CD155）结合发挥抑制作用，并与激活受体DNAM-1（CD226分子）竞争配体结合。临床前研究表明，抗TIGIT疗法可通过多种机制增强抗肿瘤免疫，包括阻断抑制信号、激活髓系细胞以及耗竭调节性T细胞（Treg）。

+T细胞TIGIT表达增加'>

动物模型中的疗效验证

在CT26结肠癌和MC38结肠癌等小鼠模型中，使用mIgG2a型抗TIGIT抗体（如10A7、T4）显示出显著单药活性，特别是在肿瘤体积较小时效果更佳。值得注意的是，这种效应高度依赖Fc区功能，通过FcγRIIIA激活抗原呈递细胞（APC）实现。在MC38模型中，mIgG1型抗TIGIT（1B4）虽单药效果有限，但与抗PD-1联用时可产生协同效应。KPC4580P胰腺癌模型则揭示，抗TIGIT联合新抗原疫苗能显著增强疗效。

临床研究进展与困境

截至2025年，多个制药巨头（默克、罗氏、BMS、诺华）已终止其IgG1抗TIGIT项目，主要原因是单药对患者总生存期的改善未达预期。关键临床试验显示：

• Tiragolumab（IgG1）联合atezolizumab（抗PD-L1）在NSCLC中客观缓解率（ORR）达46%

• Vibostolimab在PD-1/L1难治性NSCLC中ORR仅3%

• Fc静默型domvanalimab联合zimberelimab（抗PD-1）使胃食管癌PD-L1^high患者ORR达80%

• 双特异性抗体rilvegostomig（PD-1×TIGIT）在多项III期试验中展现出潜力

Fc区功能的双刃剑效应

研究表明，Fc区功能对抗TIGIT疗效具有决定性影响：

• mIgG2a型通过FcγR激活髓系细胞和树突细胞（DC）

• hIgG1型可耗竭Treg但可能同时清除耗竭T细胞

• Fc静默型（如domvanalimab）专注阻断TIGIT-PVR相互作用

  

分子机制解析

TIGIT与PD-1虽同为抑制性受体，但信号通路存在显著差异：

• PD-1通过ITSM基序招募SHP-2酪氨酸磷酸酶，直接抑制TCR信号

• TIGIT通过ITT样基序（Y225）招募β-arrestin 2和SHIP-1磷酸酶，调控PI3K-Akt通路

• 两者在DNAM-1信号通路上产生协同抑制，这解释了联合治疗的优越性

细胞特异性影响

• CD8⁺T细胞：TIGIT在耗竭T细胞中高表达，阻断后可恢复功能

• NK细胞：抗TIGIT可增强细胞毒性，但需联合IL-15维持效果

• Treg：高表达TIGIT，Fc功能型抗体可选择性耗竭

未来方向

当前证据支持：

1. 优先开发Fc静默型或双特异性抗体

2. 聚焦PD-1/TIGIT联合阻断策略

3. 探索PD-L1⁺/PVR⁺患者分层

4. 转向一线治疗而非晚期癌症

尽管面临挑战，TIGIT靶向治疗在优化抗体设计、精准患者选择和合理联合策略下，仍有望成为癌症免疫治疗的重要补充。