局部区域疗法联合免疫检查点抑制剂和乐伐替尼对比免疫检查点抑制剂联合化疗治疗晚期肝内胆管癌的多中心队列研究

本研究针对晚期肝内胆管癌(ICC)一线治疗疗效不足的临床难题，通过多中心回顾性队列分析，首次证实局部区域疗法（放疗/肝动脉灌注化疗/经动脉化疗栓塞）联合PD-1/PD-L1抑制剂和乐伐替尼的三联方案较传统化疗-免疫联合方案显著延长中位无进展生存期(mPFS 10.8 vs 7.6个月)和总生存期(mOS 18.5 vs 15.0个月)，且安全性可控。该研究为晚期ICC提供了更具前景的化疗豁免治疗方案。

　　

肝内胆管癌(ICC)作为第二常见的原发性肝癌，具有高度侵袭性特征，约65%患者初诊时已失去手术机会。尽管基于吉西他滨-顺铂(GC)的化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂被指南推荐为标准一线方案，但客观缓解率(ORR)不足30%，且化疗相关3-4级不良反应发生率高达75%以上，亟需开发更高效低毒的新疗法。近年来，抗血管生成药物乐伐替尼(VEGFR1-3抑制剂)与免疫检查点抑制剂(ICIs)联用在小规模研究中显示出协同抗肿瘤效应，但缺乏与标准方案的直接对比证据。

中国医学科学院北京协和医院肝脏外科团队牵头开展了一项多中心回顾性队列研究，比较了局部区域疗法(RT/HAIC/TACE)联合ICIs和乐伐替尼的三联方案与ICIs-化疗方案在晚期ICC一线治疗中的疗效差异。研究纳入来自4家医疗中心的148例患者，通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，CTCAE 5.0分级记录不良事件。

关键技术方法包括：1)多中心队列设计(PUMCH、国家癌症中心等4家机构)；2)局部区域疗法的个体化选择（RT用于转移灶，TACE用于富血供肝内病灶，HAIC用于弥漫性肝内病变）；3)动态影像评估（基线及每6-8周随访）；4)多因素Cox回归分析预后因素。

研究结果显示：

基线特征

三联组(n=78)与ICIs-化疗组(n=70)在年龄、肝功能等基线特征均衡，但三联组HBV感染率更高(44.9% vs 25.7%)。局部干预中RT占29.5%，TACE 34.6%，HAIC 35.9%。

治疗疗效

三联组展现出显著优势：ORR达51.3%(vs 27.1%)，DCR 85.9%(vs 81.4%)。更值得注意的是，5例患者获得部分缓解后成功接受转化手术，其中2例长期无复发存活。

生存分析

三联组mPFS较对照组延长3.2个月(10.8 vs 7.6月，P=0.011)，mOS延长3.5个月(18.5 vs 15.0月，P=0.040)。亚组分析显示各临床特征人群获益一致，HR值稳定在0.55-0.62区间。不同局部疗法间无显著生存差异(RT/TACE/HAIC的mOS分别为16.1/23.4/18.5月)。

安全性

两组3-4级不良事件发生率相近(60.3% vs 58.6%，P=0.968)，但毒性谱显著不同：三联组以高血压(52.6%)、肝酶升高(48.7%)为主，而化疗组以骨髓抑制(60%)、恶心(50%)多见。

预后因素

多因素分析确认CEA≥5 ng/mL是独立不良预后因素(PFS HR=1.58，OS HR=2.74)，而三联治疗是保护因素(PFS HR=0.55，OS HR=0.46)。

这项研究首次证实，在晚期ICC一线治疗中，以局部区域疗法为基础的化疗豁免方案可显著提升疗效且不增加毒性负担。其创新性体现在：1)通过放疗/介入手段增强肿瘤抗原释放，逆转免疫抑制微环境；2)乐伐替尼阻断VEGF通路协同ICIs改善T细胞浸润；3)个体化局部干预策略（如TACE阻断肿瘤血供，HAIC提高肝内药物浓度）与系统治疗形成时空协同。研究结果为改变临床实践提供了高级别证据，尤其适合无法耐受化疗或追求更高疗效目标的患者群体。未来需在前瞻性随机试验中验证这一策略，并探索生物标志物指导的精准治疗选择。