外泌体相关基因特征在多发性骨髓瘤预后及免疫微环境评估中的综合研究

本研究针对多发性骨髓瘤（MM）预后评估的临床挑战，通过整合外泌体相关基因（ERGs）构建新型风险评分模型。研究团队基于GSE136337和GSE24080数据集，筛选出BIRC5、LDHA等6个关键ERGs，开发出具有显著预测效力的3年生存模型（AUC=0.74）。该模型结合ISS分期和年龄的列线图进一步将预测准确率提升至AUC=0.77，并揭示高风险组存在CD8+T细胞浸润减少、TIDE评分升高等免疫抑制特征。这项首次建立的ERGs预后系统为MM个体化治疗提供了新工具。

　　

多发性骨髓瘤（MM）作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗仍面临耐药和复发的严峻挑战。尽管国际分期系统（ISS）和修订版ISS（R-ISS）等工具被用于预后评估，但患者生存期的异质性始终未能得到很好解决。近年来，外泌体（Exosome）——这种直径30-100nm的细胞外囊泡，因其在肿瘤微环境调控中的关键作用而备受关注。肿瘤源性外泌体（TDEs）可通过传递生物活性分子参与血管生成、免疫逃逸等过程，但外泌体相关基因（ERGs）在MM预后中的系统研究仍属空白。

温州医科大学附属第一医院血液科的研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表了一项开创性研究。研究人员整合GEO数据库中GSE136337（训练集n=249）和GSE24080（验证集n=558）的转录组数据，结合21例临床样本验证，建立了首个基于ERGs的MM预后预测系统。研究采用Cox回归和LASSO算法筛选特征基因，通过ESTIMATE、CIBERSORTx评估免疫浸润，并利用qRT-PCR进行体外实验验证。

外泌体相关预后模型的构建

通过生物信息学分析鉴定出6个关键ERGs：促癌基因BIRC5（凋亡抑制因子）、LDHA（乳酸脱氢酶A）、MRPS30（线粒体核糖体蛋白S30）、MRPL15（线粒体核糖体蛋白L15）、RPL26L1（核糖体蛋白L26样1），以及保护性基因S1PR2（鞘氨醇-1-磷酸受体2）。风险评分公式为：Risk score=(0.2093×BIRC5)+(0.3301×LDHA)+(0.2283×MRPL15)+(0.4693×MRPS30)+(0.1077×RPL26L1)-(0.1756×S1PR2)。

模型验证与临床转化

该模型在训练集和验证集中均显示出稳定的预测性能，3年生存AUC分别达0.74和0.69。整合年龄、ISS分期和风险评分的列线图进一步将预测准确率提升至AUC=0.77。值得注意的是，高风险组患者表现出更差的生存结局（p<0.05），这与体外实验中MM细胞系（RPMI 8226/U266）和患者骨髓样本的基因表达模式高度一致——BIRC5等5个基因显著上调，S1PR2下调。

免疫微环境特征解析

通过多算法（ESTIMATE/xCell/CIBERSORTx）联合分析发现，高风险组呈现典型的免疫抑制特征：CD8⁺T细胞浸润减少（p=0.004）、记忆B细胞和活化树突细胞数量降低，同时伴有抑制性检查点LAG-3/BTLA表达升高。TIDE评分分析（p=0.012）进一步证实该群体对免疫治疗反应较差。功能富集显示高风险组激活了细胞周期、DNA复制等促癌通路，而TCGA泛癌分析佐证了这些ERGs在肿瘤发生中的普适性作用。

这项研究首次建立了外泌体视角下的MM预后框架，其创新性体现在三方面：① 将外泌体生物学与临床预后直接关联，突破传统分期局限；② 揭示ERGs通过重塑免疫微环境（如抑制CD8⁺T细胞功能）影响MM进展的新机制；③ 开发的列线图工具可直接服务于临床决策。特别值得注意的是，保护性基因S1PR2的发现为靶向鞘氨醇信号通路提供了新思路，而MRPS30/MRPL15等线粒体核糖体蛋白的促癌作用拓展了对MM代谢重编程的认知。这些发现不仅为MM精准分层治疗奠定基础，也为探索外泌体靶向干预策略指明了方向。