综述：星形胶质细胞参与脑转移的生物学机制与治疗策略

这篇综述深入探讨了星形胶质细胞（Astrocytes）在脑转移（BrMs）中的双重作用，从血脑屏障（BBB）调控、肿瘤微环境重塑到免疫代谢重编程。文章系统梳理了星形胶质细胞通过间隙连接（GJ）、STAT3/c-MET等通路促进肿瘤侵袭和化疗抵抗的机制，并展望了靶向治疗（如Macitentan、STAT3抑制剂）的临床潜力，为改善脑转移患者预后提供了新思路。

　　

星形胶质细胞在脑转移中的核心作用

脑转移（BrMs）是成人最常见的颅内肿瘤，预后极差，5年生存率不足2%。近年研究发现，星形胶质细胞作为中枢神经系统主要胶质细胞，通过动态调控微环境成为脑转移的关键推手。

血脑屏障的破坏与肿瘤细胞侵袭

星形胶质细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP-9）等因子降解紧密连接蛋白，增加血脑屏障通透性。例如，肿瘤外泌体携带的miR-181c通过靶向PDPK1破坏星形胶质细胞骨架，而CEMIP蛋白诱导内皮细胞分支，共同为肿瘤细胞开辟入侵通道。

肿瘤-星形胶质细胞双向通讯

通过间隙连接（Cx43/PCDH7介导），星形胶质细胞与肿瘤细胞形成直接分子交换：钙离子（Ca²⁺）转移抑制肿瘤DNA损伤反应，而cGAMP传递激活STING通路，促发IL-6/IL-8分泌，增强化疗抵抗。STAT3⁺反应性星形胶质细胞亚群通过分泌几丁质酶3样蛋白（CHI3L1）显著提升肿瘤侵袭性，动物模型中STAT3敲除可使转移灶减少70%。

免疫微环境的重塑

星形胶质细胞通过pSTAT3-TIMP1信号诱导CD8⁺T细胞耗竭，同时通过Cdk5抑制肿瘤MHC-I表达，形成免疫豁免区。有趣的是，慢性IFN-β信号会招募髓系抑制细胞（MDSCs），揭示干扰素信号在脑转移中的双刃剑效应。

代谢耦合与能量劫持

肿瘤细胞分泌miR-199b-5p破坏神经元-星形胶质细胞谷氨酸-谷氨酰胺循环，导致微环境中乳酸堆积。星形胶质细胞分泌的多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过激活PPARγ通路，为肿瘤提供脂质能量来源，形成"代谢共生"。

治疗策略的创新突破

临床前研究显示：

• 内皮素受体拮抗剂Macitentan联合紫杉醇可使转移灶缩小50%

• 靶向PCDH7的siRNA纳米颗粒（T-M/siRNA）破坏肿瘤-星形胶质细胞连接

• γ-分泌酶抑制剂Compound E通过阻断Notch信号抑制肿瘤干细胞扩增

  目前STAT3抑制剂Silibinin的II期临床试验（NCT05689619）正在评估其对脑转移复发的预防效果。

未来挑战与方向

星形胶质细胞异质性（如Jagged1⁺、PDGFRβ⁺亚群）为精准治疗带来机遇。单细胞测序与空间多组学将有助于解析促转移亚群的特异性标记，而血脑屏障穿透型纳米载体（如D型环肽修饰微粒）有望实现病灶靶向递药。

该研究领域仍需解决星形胶质细胞表型转换的时空调控机制，以及如何平衡其神经保护功能与促瘤作用的治疗矛盾。通过整合微环境靶向策略与免疫治疗，或可突破当前脑转移的治疗瓶颈。