靶向CTLA-4/PD-L1的纳米抗体双特异性衔接子：肿瘤免疫治疗新策略

【编辑推荐】为突破免疫检查点阻断疗法响应率瓶颈，研究人员开发了基于VHHkappa的纳米抗体双特异性衔接子，通过招募多克隆免疫球蛋白显著增强抗CTLA-4/PD-L1疗效，在结直肠癌和黑色素瘤模型中展现优于传统单抗的肿瘤抑制效果，为免疫治疗提供全新分子设计范式。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点阻断疗法虽取得突破，但仅对部分患者产生持久响应。这项研究创新性地构建了双特异性纳米抗体衔接子——将识别免疫球蛋白κ轻链(VHH_kappa)的纳米抗体，分别与靶向CTLA-4或PD-L1的纳米抗体融合。这种设计巧妙利用了体内多克隆免疫球蛋白的Fc效应功能，不受抗体特异性或亚型限制。

实验数据显示，抗CTLA-4的VHH-VHH_kappa复合物在结直肠癌模型中表现尤为突出：不仅疗效超越传统单克隆抗体，还能显著减少瘤内调节性T细胞(Treg)浸润。而抗PD-L1复合物在该模型虽稍逊一筹，但通过偶联细胞毒药物美登素(maytansine)或STING激动剂后，其抗肿瘤效能得到显著提升。

这种"通用型"免疫检查点抑制剂策略，突破了传统单克隆抗体单一亚型的局限，为增强免疫治疗效果开辟了新途径。研究特别证实，该技术平台可协同小分子药物实现疗效叠加，在黑色素瘤等模型中也展现出广阔的应用前景。