皮肤组织Treg细胞的DNA低甲基化特征揭示其血液循环对应群体的生物学特性

（编辑推荐）本研究通过多组学分析揭示了人类皮肤调节性T细胞（Treg）的组织适应性表观遗传程序，首次发现转座子元件（TE）构成组织Treg低甲基化景观的核心组分，并基于TCR序列和DNA甲基化同源性证实血液CCR8+ Treg细胞包含皮肤Treg的再循环群体，为肿瘤免疫治疗靶点选择提供重要依据。

　　

皮肤T_reg细胞的表观遗传特征

CD4⁺调节性T细胞（T_reg）在维持组织免疫稳态和修复中发挥关键作用。尽管小鼠组织T_reg研究较为深入，人类组织T_reg的表观遗传特征仍不明确。本研究通过全基因组DNA甲基化测序（WGBS）、染色质可及性（ATAC-seq）和转录组分析，系统描绘了人类皮肤T_reg与血液T_reg的分子差异。

低甲基化定义组织适应性

全基因组分析显示，皮肤T_reg和血液CCR8⁺ T_reg呈现显著低甲基化特征，与血液CD45RA⁺初始T_reg形成鲜明对比。通过"特征区域"分析鉴定出182,204个低甲基化区域，主要分布于基因间区而非CpG岛。多组学整合揭示300,199个差异甲基化区域（DMR）与8,914个差异可及性峰值协同调控4,049个高表达基因，包括组织修复相关基因TNFRSF8、BATF和CCR8。

转座子元件的表观重编程

研究发现转座子元件（TE）构成皮肤T_reg低甲基化景观的主要组分。323个TE亚家族（如LTR18B、MER125）在组织T_reg中特异性低甲基化，其中HERVIP10F和LTR45B等逆转录病毒元件还呈现转录激活。这些TE元件可能通过获得增强子功能参与基因调控，例如在MLPH和GNA11基因座，CRISPRa实验证实低甲基化TE区域具有转录激活潜能。

血液CCR8⁺ T_reg的再循环特性

甲基化数据强烈提示血液CCR8⁺ T_reg是皮肤T_reg的再循环群体：

1. 97%的皮肤T_reg特征DMR在CCR8⁺群体中保守
2. TCR克隆分析显示38%皮肤T_reg克隆存在于血液CCR8⁺群体
3. Kaede小鼠模型证实皮肤来源T_reg在引流淋巴结中富集于CCR8⁺群体

值得注意的是，再循环过程中部分组织适应性特征（如染色质可及性和基因表达）发生逆转，但甲基化特征保持稳定，提示表观记忆的持久性。

临床转化意义

目前多项临床研究（NCT05537740等）正开发靶向CCR8⁺ T_reg的肿瘤免疫疗法。本研究发现CCR8⁺群体实际上包含健康组织的再循环T_reg，提示治疗时需权衡抗肿瘤效果与组织稳态破坏风险。研究还鉴定出bZIP（如BATF）和bHLH（如c-Myc）转录因子在组织适应中的关键作用，为精准调控T_reg功能提供新靶点。

这项研究首次系统揭示人类组织T_reg的多维表观遗传图谱，阐明TE元件在细胞命运决定中的调控作用，并为开发基于T_reg的细胞疗法提供重要理论基础。