CLDN18.2靶向抗体药物偶联物IBI343在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌中的I期临床试验：安全性与疗效新突破

本研究针对CLDN18.2高表达的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者，开发了新型抗体药物偶联物（ADC）IBI343。通过I期剂量递增和扩展试验，研究人员确定了6 mg kg-1 Q3W为推荐II期剂量（RP2D），证实其安全性可控（≥3级胃肠道不良事件仅2.6%），且在CLDN18.2高表达（2+/3+≥75%）患者中客观缓解率（ORR）达29%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月。该研究为CLDN18.2靶向治疗提供了创新性ADC方案，填补了HER2阴性患者后线治疗空白。

　　

胃癌是全球第五大高发癌症，2022年新发病例近百万，其中40%集中在中国。尽管免疫检查点抑制剂和HER2靶向疗法取得进展，但CLDN18.2阳性（约占胃癌80%）且HER2阴性患者的治疗选择仍有限。现有CLDN18.2单抗虽已获批，但抗体药物偶联物（ADC）因其精准递送细胞毒性药物的特性，有望突破疗效瓶颈。然而，传统ADC存在间质性肺病（ILD）和血液学毒性等风险，亟需开发新一代技术。

北京肿瘤医院的研究团队在《Nature Medicine》发表了创新性研究成果。他们设计了IBI343——一种通过糖基化位点特异性偶联技术构建的ADC，包含全人源化抗CLDN18.2单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶抑制剂exatecan（药物抗体比DAR=4）。其独特之处在于IgG1 Fc沉默设计，可减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而降低胃肠道副作用。

研究采用多中心I期临床试验设计，纳入127例患者（19例剂量递增，108例剂量扩展）。关键技术包括：1）基于"3+3"设计的剂量递增方案；2）VENTANA CLDN18(43-14A)免疫组化检测CLDN18.2表达；3）群体药代动力学（PK）模型评估暴露-效应关系；4）RECIST v1.1标准评估肿瘤反应。

安全性结果

剂量限制性毒性（DLT）发生在10 mg kg^-1组（2/6例），表现为4级骨髓抑制和中性粒细胞减少。推荐剂量6 mg kg^-1组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率41.9%，显著低于8 mg kg^-1组（79.4%）。值得注意的是，未报告任何级别ILD，且胃肠道毒性（恶心41.4%/呕吐25.9%）远低于同类CLDN18.2疗法。

疗效结果

在CLDN18.2高表达人群中，6 mg kg^-1组确认ORR为29%（9/31），疾病控制率（DCR）达90.3%，中位PFS 5.5个月。8 mg kg^-1组虽显示更高ORR（47.1%），但血液学毒性显著增加。药代动力学分析显示，IBI343具有线性PK特性，半衰期约2周，且DAR稳定性优于同类ADC（21天仅下降7-8%至2.5）。

这项研究首次证实了CLDN18.2靶向ADC的临床价值。与已获批的zolbetuximab单抗相比，IBI343在保持疗效优势（单抗联合化疗ORR约30%）的同时，通过Fc沉默设计显著降低胃肠道毒性。其创新性体现在：1）糖基化偶联技术实现精准载药；2）exatecan载荷克服微管抑制剂耐药；3）为后线治疗提供新选择（中位PFS较三线化疗提升175%）。目前，基于该结果的III期随机对照试验（G-HOPE-001）已启动，将进一步验证其在CLDN18.2高表达人群中的价值。

该研究也存在一定局限：单臂设计且主要为中国人群，需全球多中心数据验证；未纳入生活质量评估；长期ILD风险需跟踪。未来方向包括探索与PD-1抑制剂联用及治疗序列优化，特别是针对既往接受过CLDN18.2靶向治疗的患者。随着多种CLDN18.2靶向疗法的涌现，该研究为精准医疗时代下的胃癌治疗策略提供了重要循证依据。