APOEε4携带者跨神经退行性疾病的免疫相关蛋白质组学特征揭示系统性炎症脆弱性

本研究通过全球神经退行性疾病蛋白质组联盟（GNPC）的大规模队列，首次揭示APOEε4等位基因携带者在阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病（PD）等六类疾病中均存在保守的促炎性免疫蛋白质组特征。研究人员采用SomaScan和质谱技术分析11,270例脑脊液/血浆样本及262例死后脑组织，发现APOEε4通过激活单核细胞、T细胞等免疫通路形成跨组织的分子表型，且独立于β淀粉样蛋白等病理标志。该研究为神经退行性疾病的早期干预提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，APOEε4等位基因长期以来被视为迟发性阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素。然而近年来越来越多的证据表明，这个古老的基因变异可能在其他神经退行性疾病中也扮演着关键角色，包括额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。这种"一因多病"的现象引发了科学界的深入思考：APOEε4是否通过某种共同的生物学机制，为多种神经退行性疾病创造了易感基础？

悉尼大学威斯特米德医学研究所（Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney）的研究团队联合全球神经退行性蛋白质组联盟（GNPC），开展了一项跨越六种神经退行性疾病的大规模蛋白质组学研究。通过对11,270例脑脊液和血浆样本的深度分析，结合262例死后脑组织的验证，研究人员首次揭示了APOEε4携带者特有的跨疾病免疫炎症特征。这项突破性发现发表在《Nature Medicine》上，为理解神经退行性疾病的共同发病机制提供了全新视角。

研究团队主要采用了三种关键技术方法：1）SomaScan v4.1平台对6,340种蛋白质进行高通量检测，样本来自GNPC联盟全球23个临床中心的AD、FTD、PD等患者及对照；2）机器学习算法（如互信息和分类回归树）识别APOEε4特异性蛋白特征；3）AMP-AD UPenn队列的死后脑组织质谱分析，验证外周发现的蛋白质组变化。

CSF蛋白质组分析揭示APOEε4特异性特征

通过脑脊液蛋白质组的主成分分析，研究团队发现229个APOEε4相关蛋白能准确区分携带者与非携带者（AUC>0.95）。这些蛋白显著富集于病毒感染、细胞凋亡等通路，特别是EB病毒和肝炎相关路径。单细胞RNA测序显示这些蛋白在非经典单核细胞和记忆CD8⁺ T细胞中表达最高。

血浆蛋白质组呈现相似模式

在9,924例血浆样本中，58个APOEε4相关蛋白同样显示出与基因剂量相关的聚类特征。虽然数量较少，但这些蛋白仍富集于类似的免疫炎症通路，包括TNF和IL-17信号通路。值得注意的是，肝细胞中的Kupffer细胞和T细胞显示出特异性富集，提示外周免疫激活的独特模式。

脑组织验证保守性特征

死后背外侧前额叶皮层（dlPFC）的质谱分析确认了外周发现的三大生物学过程：病毒过程、蛋白质折叠和RNA/DNA过程。重要的是，这些变化与β淀粉样斑块、tau神经原纤维缠结等病理标志无关，证实APOEε4的影响独立于传统神经退行性病理。

临床变量的疾病特异性关联

通过相关性网络分析，研究发现16个核心APOEε4蛋白与高血压、糖尿病等临床因素存在疾病特异性关联。例如，APOE在AD患者中与种族相关，在PD患者中与糖尿病相关，而在非受损对照组中则与体重指数相关。

这项研究从根本上改变了我们对APOEε4生物学作用的理解。传统上被视为AD特异性风险基因的APOEε4，实际上是一种多效性免疫调节因子，通过促炎性免疫失调创造跨神经退行性疾病的系统性脆弱性。这种分子表型存在于脑脊液、血浆和脑组织中，且不受特定神经病理学改变的影响。

研究发现具有三重重要意义：首先，APOEε4相关的免疫炎症特征可能成为跨疾病早期诊断的生物标志物；其次，不同疾病中APOEε4蛋白与临床因素的独特关联，为个性化干预提供了潜在靶点；最后，研究支持"基因-环境互作"假说，即APOEε4创造必要但不充分的生物学基础，而环境因素可能决定最终表现的疾病类型。

这项研究为神经退行性疾病的精准医学开辟了新道路。未来研究需要探索如何通过调节APOEε4相关的免疫通路，延缓或预防多种神经退行性疾病的发生发展。同时，跨种族的大规模前瞻性研究将有助于验证这些发现在不同人群中的普适性。