神经退行性疾病共享与特异性通路解析：基于大规模血浆蛋白质组学的AD、PD与FTD分子图谱研究

这项研究通过全球神经退行蛋白质组联盟（GNPC）的大规模血浆蛋白质组数据（10,527例样本），首次系统揭示了阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）的共享与疾病特异性分子特征。研究人员采用SomaScan 7K平台鉴定出AD（5,187）、PD（3,748）和FTD（2,380）相关蛋白，发现PD-FTD分子重叠最高（r2=0.44），并鉴定出RPS27A（AD）、IRAK4（PD）和MAPK1（FTD）等关键调控因子。该研究为神经退行性疾病的精准诊断和靶向治疗提供了新视角。

　　

神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）是威胁全球老年人健康的重大疾病。尽管这些疾病具有不同的病理特征——AD以β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白沉积为标志，PD以α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集为特征，FTD则与tau、TDP-43或FUS蛋白异常相关——但临床和神经病理学研究却发现它们存在显著重叠。例如，19-57%的AD病例同时存在TDP-43病理改变，而20-30%的AD患者脑内可检测到α-synuclein沉积。这种复杂的病理交织使得仅依靠临床症状难以准确区分这些疾病，也阻碍了精准治疗策略的开发。

华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究团队领衔全球神经退行蛋白质组联盟（GNPC），在《Nature Medicine》发表了一项突破性研究。通过分析来自16个研究中心10,527例血浆样本（包括1,936例AD、525例PD、163例FTD和6,265例对照），研究人员采用SomaScan 7K平台量化了7,595种蛋白质，结合多组学分析和机器学习，首次绘制了神经退行性疾病的系统分子图谱。

研究采用了几项关键技术：1）大规模血浆蛋白质组检测（SomaScan 4.1平台）；2）差异丰度分析和效应量相关性评估；3）通路富集和细胞类型特异性分析；4）基于布尔网络的蛋白质互作网络建模；5）LASSO回归构建疾病预测模型。样本来源于GNPC联盟的跨中心队列，包括明确临床诊断的AD、PD、FTD患者和认知正常对照。

患者、蛋白质组数据和研究设计

研究整合了23个中心的31,111份样本，最终纳入10,527例横断面数据。通过严格质量控制保留7,289个蛋白质检测指标，采用线性回归模型（校正年龄、性别和蛋白质组主成分）鉴定疾病相关蛋白。AD组显示出最广泛的蛋白质改变（5,187个），而FTD组最少（2,380个）。

神经退行性疾病血浆蛋白质组的差异

研究发现SMOC1蛋白在三种疾病中均显著上调，而突触蛋白NPTXR普遍下调。AD特异性标志物包括凋亡相关蛋白CASP3/CASP7/CASP8，PD特征性改变集中在泛素-蛋白酶体系统（如HGS、PSMC5），FTD则与白细胞介素信号通路异常相关。正交验证显示跨平台一致性达55-80%。

评估神经退行性疾病的共享和特异性分子变化

效应量相关性分析揭示PD-FTD分子重叠最高（r²=0.44），AD-PD相关性最低（r²=0.04）。关键分歧蛋白如SUMF1在PD中效应量（β=0.77）显著高于AD（β=0.08），而泛素连接酶UBE2D1|UBB在PD和FTD中均显著上调。

AD、PD和FTD的差异通路失调

共享通路包括"血小板活化"（P=4.2×10^-4）、"糖酵解"（P=5.0×10^-4）和"免疫系统"（P=2.0×10^-12）。AD特异性富集"细胞凋亡"通路（CASP3等），PD独特表现为"内质网-吞噬体"通路异常（HLA蛋白家族），FTD则与"血小板脱颗粒"通路（IL-2、CD36）相关。

上游调控因子和机制枢纽的网络分析

通过定向网络建模发现：AD网络中PSMB10和RPS27A调控VCP和IL-6R；PD网络中IRAK4和FOXO3控制PTEN和SNCA；FTD以MAPK1为核心调控MAPT和补体系统。这些枢纽蛋白分别影响29-33%的下游网络。

疾病特异性血浆预测模型

LASSO回归构建的预测模型AUC值达0.81（AD）、0.83（PD）和0.88（FTD），与pTau217（AD）和α-synuclein种子扩增（PD）等金标准相当。模型特异性分析显示AD标志物对其他疾病区分能力有限（AUC=0.54-0.56），而FTD模型对PD有一定预测力（AUC=0.65），印证了分子重叠现象。

这项研究通过迄今最大规模的神经退行性疾病蛋白质组分析，揭示了三种疾病共享的免疫、代谢和基质重塑机制，以及各自特异的分子特征。特别重要的是，研究发现PD和FTD具有最高程度的分子相似性，这可能解释其临床重叠症状。鉴定出的关键调控因子如RPS27A（核糖体蛋白）和IRAK4（炎症激酶）为开发广谱神经保护药物提供了新靶点。

研究建立的10蛋白预测模型突破了现有生物标志物（如Aβ和tau）的局限性，为疾病早期鉴别诊断提供了新工具。值得注意的是，这些模型基于与已知病理蛋白无关的分子特征，这对于正在接受Aβ或α-synuclein靶向治疗的患者尤为重要——即使靶向治疗清除了传统标志物，这些新型标志物仍能反映疾病进展。

局限性包括FTD样本量较小和缺乏病理亚型信息。未来研究需要整合脑脊液和脑组织数据，并在更多样化人群中验证这些发现。随着针对tau、Aβ和α-synuclein的治疗进入临床，这种独立于传统病理的蛋白质组学方法将为治疗效果监测和个体化治疗提供关键支持。