全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟：揭示常见神经退行性疾病与衰老的生物标志物及药物靶点

全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（GNPC）通过整合23个队列的超35,000份生物样本蛋白质组数据，揭示了阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的疾病特异性蛋白标志物及APOEε4基因型相关特征，为早期诊断和精准治疗提供新策略。

　　

神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）全球患者超过5700万，且预计每20年翻倍。然而，疾病异质性、漫长的临床前阶段以及诊断工具的局限性，使得治疗进展缓慢。生物标志物的缺乏进一步阻碍了精准分型和药物开发。面对这一挑战，全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（GNPC）应运而生。

由Gates Ventures和Johnson & Johnson等机构领导的研究团队，通过国际合作构建了迄今最大的神经退行性疾病蛋白质组数据库。该研究整合了23个队列的35,056份血浆、血清和脑脊液样本，涵盖250 million个蛋白质测量值，利用SomaScan、Olink和质谱技术进行多平台分析。数据通过阿尔茨海默病数据倡议（ADDI）的AD Workbench平台共享，为全球研究者提供开放资源。

关键技术方法

研究采用SomaScan 4.1（7,000靶标）、4.0（5,000靶标）和3.0（1,300靶标）平台进行蛋白质组检测，结合自适应最大似然归一化（ANML）处理数据。通过LASSO回归构建临床严重度评分，并利用Reactome数据库进行通路富集分析。队列数据经严格质控，包括年龄、性别匹配及诊断一致性验证。

研究结果

疾病特异性蛋白标志物

• AD：发现27个上调蛋白（如ACHE、SPC25）和130个下调蛋白（如VAT1、GPD1），涉及糖代谢和RAB GTP酶通路。

  

• PD：40个上调蛋白（如SUMF1、RDH16）与蛋白酶体和免疫通路相关，15个下调蛋白（如CLEC3B）提示轴突导向异常。

• FTD：突触相关蛋白（NPTXR、APLP1）显著降低，反映神经元支持功能受损。

• ALS：44个骨骼肌相关蛋白（如MYOM2）升高，38个蛋白（如ART3）降低，与运动神经元病理一致。

跨疾病临床严重度标志

256-蛋白特征可预测临床痴呆评分（CDR），与认知测试分数显著相关（r=-0.47），且在AD、PD和FTD中均验证有效。

器官衰老模式

脑、动脉和肝脏的加速衰老与AD风险显著相关（OR=1.33），而PD患者骨骼肌衰老突出（OR=1.12）。

APOEε4基因特征

SPC25、NEFL等5个蛋白可高精度预测APOEε4状态（AUC 0.90-0.96），且与泛素介导的蛋白稳态通路相关。

结论与意义

GNPC研究首次系统揭示了神经退行性疾病的共享和特异蛋白网络，提出APOEε4的独立分子特征，为早期干预提供新靶点（如SPC25、NPTXR）。通过开放数据平台和跨疾病分析框架，该成果推动了精准医学在神经退行领域的应用，未来可结合多组学数据进一步优化分层治疗策略。

（注：专业术语如APOEε4、LASSO等保留原文格式，未标注文献引用）