跨突触传播的寡聚tau蛋白在人类进行性核上性麻痹中的证据及其突触毒性机制研究

本研究针对进行性核上性麻痹(PSP)中tau病理的跨突触传播机制这一关键科学问题，通过结合人类尸检脑组织分析和活体人脑切片培养模型，首次证实寡聚tau蛋白可通过突触连接在神经元间传播，并揭示了其通过结合突触小泡蛋白synaptogyrin-3和星形胶质细胞介导的突触吞噬导致突触丢失的分子机制。该研究为靶向突触tau治疗PSP提供了重要理论依据，发表于《Nature Neuroscience》。

　　

神经退行性疾病领域长期存在一个关键谜题：tau病理是如何在大脑中扩散的？在PSP这种以tau蛋白异常聚集为特征的疾病中，病理变化会遵循特定的时空模式在大脑中传播，所到之处伴随着突触的显著丢失。这种病理扩散与临床症状恶化密切相关，但背后的分子机制却一直不甚明了。更令人困惑的是，tau病理为何会选择性破坏突触功能？这些问题的解答对于开发阻断疾病进展的治疗策略至关重要。

英国爱丁堡大学(University of Edinburgh)的研究团队在《Nature Neuroscience》发表的重要研究，通过创新性地结合高分辨率阵列断层扫描技术和活体人脑切片培养模型，首次在人类PSP脑组织中捕捉到tau蛋白跨突触传播的直接证据。研究人员发现病理性tau蛋白不仅会积聚在突触前和突触后结构中，更重要的是，当突触前终末含有tau时，其对侧突触后结构出现tau的概率会显著增加86倍。这种高度特异性的关联强烈提示tau蛋白可能通过突触连接在神经元间传播。

研究采用了四项关键技术方法：(1)阵列断层扫描技术对尸检脑组织进行纳米级分辨率成像；(2)活体人脑切片培养模型验证tau的突触摄取；(3)免疫金标记电子显微镜确认tau寡聚体的亚突触定位；(4)质谱蛋白质组学分析突触蛋白变化。研究样本包括11例PSP患者和13例对照的尸检脑组织，以及6例神经外科手术获得的活体脑组织。

研究结果部分，在"磷酸化tau与突触小泡蛋白在PSP中共定位"中发现，AT8标记的磷酸化tau(p-tau Ser202/Thr205)在PSP患者黑质和额叶皮层的突触中显著增加，且与突触小泡蛋白synaptogyrin-3存在共定位。免疫电镜证实tau寡聚体存在于突触小泡中，这种相互作用可能导致突触功能障碍。

在"寡聚tau在PSP突触对中积累"部分，超高分辨率成像显示T22抗体标记的tau寡聚体不仅存在于突触前终末，还出现在突触后结构中。特别值得注意的是，当突触前含有tau时，其对应的突触后结构出现tau的概率是对照的86倍。这种特异性关联为tau的跨突触传播提供了迄今最有力的形态学证据。

"星形胶质细胞可能参与PSP中的突触丢失"部分揭示了另一个重要机制：星形胶质细胞对含有tau的突触的异常吞噬。通过阵列断层扫描和免疫电镜，研究者观察到PSP脑中星形胶质细胞突起内含有突触蛋白和tau蛋白，且这种突触吞噬现象在活体脑切片接触PSP脑提取物后显著增强。值得注意的是，当提取物中的tau被免疫去除后，这种现象消失，表明tau是触发突触吞噬的关键因素。

蛋白质组学分析部分鉴定出多个与PSP突触病理相关的分子变化，其中最引人注目的是分子伴侣clusterin的异常增加。FRET分析证实clusterin与tau寡聚体在突触中的距离小于10nm，提示两者可能形成复合物参与tau的突触内运输或毒性作用。

在"活体人脑切片摄取寡聚tau"的实验中，研究者将手术获得的人脑组织切片与PSP脑提取物共培养，72小时后观察到提取物中的tau寡聚体被突触特异性摄取。这一发现不仅证实了突触具有内化病理性tau的能力，更重要的是建立了研究人类tau传播的活体模型。

研究结论部分强调，这项工作首次在人类PSP脑组织中系统证实了tau病理的跨突触传播现象，并揭示了突触tau积累导致突触丢失的双重机制：一方面通过干扰突触小泡蛋白synaptogyrin-3破坏突触功能，另一方面通过激活星形胶质细胞的突触吞噬作用。这些发现为理解tauopathies的病理进展机制提供了全新视角，特别是突触tau作为治疗靶点的重要性得到强化。研究建立的活体人脑切片模型也为后续药物开发提供了独特平台。

该研究的临床意义在于，针对突触tau的治疗策略可能同时阻断tau病理的传播和突触毒性，从而达到"一箭双雕"的效果。目前已有靶向tau寡聚体的单克隆抗体进入临床试验，本研究为这类疗法的开发提供了坚实的理论基础。此外，对clusterin等分子在tau传播中作用的揭示，也为开发新的生物标志物和治疗靶点指明了方向。