日本大型病例系列揭示巨轴索神经病（GAN）的临床异质性：CMT样表型与新型致病突变

研究人员针对日本3315例遗传性周围神经病（IPNs）患者开展基因筛查，发现5例巨轴索神经病（GAN）患者携带7种变异，包括2个新型致病突变。研究揭示了GAN从典型表型到CMT（Charcot-Marie-Tooth disease）样表型的连续谱系，首次报道72岁长期存活病例，为基因治疗靶向筛选提供重要依据。

　　

在神经遗传病领域，巨轴索神经病（Giant axonal neuropathy 1, GAN）一直被视为一种罕见的"致命童话"——患儿通常在3岁前出现典型症状，包括卷曲头发、进行性运动障碍和中枢神经系统受累，多数在20岁前夭折。然而，近年来临床观察发现，部分患者仅表现为类似Charcot-Marie-Tooth病（CMT）的周围神经病变，这些"温和版"GAN患者能存活至成年甚至老年，但长期预后和系统受累情况始终成谜。更棘手的是，随着基因治疗临床试验取得突破性进展（2024年NEJM报道AAV载体治疗14例患者有效），准确识别这些非典型病例变得尤为迫切。

为解决这一临床难题，日本鹿儿岛大学（Kagoshima University）的研究团队对3315例疑似遗传性周围神经病（IPNs）的日本患者展开大规模基因筛查。研究采用靶向二代测序和全外显子测序技术，结合临床资料回顾和神经电生理分析，系统描绘了GAN的基因型-表型关联图谱。

关键技术方法包括：1）建立日本最大IPNs队列（2007-2023年，含865例10岁前发病患者）；2）基于DNA微阵列和NGS（Illumina/Ion Proton平台）的基因筛查；3）ACMG-AMP标准下的新变异致病性评估；4）临床特征与神经影像学多模态分析。

研究结果揭示：

遗传学发现

在0.12%的IPNs患者（4/3315家族）中发现7个GAN变异，包括2个新型致病突变：c.456dup（p.Ala153Cysfs27）和c.922G>T（p.Glu308）。Kelch结构域变异与严重表型相关，而BACK结构域突变可能导致温和表型。

临床特征

发病年龄跨度达1.5-8岁（均值4.4岁），分为两类表型：

• 典型表型（2例）：3岁前发病，伴卷发、中枢受累，13岁丧失行走能力

• CMT样表型（3例）：5岁后发病，72岁患者创存活纪录，后期出现自主神经功能障碍

神经电生理

所有患者均显示感觉运动轴索性多神经病，神经传导速度保留但振幅降低。典型病例的MRI显示脑室周围白质病变和小脑萎缩（如图2所示）。

突破性发现

家族2中72岁男性患者（p.Glu493Ala纯合突变）刷新GAN存活纪录，43岁后才出现膀胱功能障碍和睡眠呼吸暂停，证明CMT样表型可能延迟系统并发症。

这项研究首次量化了GAN在东亚人群中的患病率（0.013/10万），扩展了GAN的临床边界：

1）基因型-表型关联提示Kelch结构域变异更具破坏性；

2）长期随访证实CMT样表型会迟发中枢/自主神经受累；

3）筛查策略上，建议对所有儿科起病的轴索性CMT进行GAN基因检测，即使缺乏典型特征。

随着GAN基因治疗进入临床转化阶段，该研究为患者分层和疗效评估提供了重要基线数据。特别是对非典型病例的识别，可能使更多患者获得早期干预机会。未来需要建立国际注册系统，进一步验证不同人群中的基因型-表型关联。