健康志愿者血清神经丝轻链蛋白纵向研究：建立神经损伤的1.64倍阈值标准

本研究通过270名健康志愿者横断面筛查和80名志愿者纵向分析，首次确定血清神经丝轻链蛋白(NfL)在2-4周内的1.64倍变化阈值，为神经损伤监测提供关键标准。采用SIMOA技术验证NfL在药物诱导神经毒性(DINI)等场景的应用价值，填补了转化医学空白。

　　

在神经科学和药物开发领域，如何早期检测神经系统损伤一直是个关键难题。现有的临床评估方法往往在神经结构已发生明显损伤后才能发现问题，而像MRI等影像学检查又存在成本高、灵敏度有限等缺点。更棘手的是，许多神经系统疾病和药物毒性在出现临床症状前就已存在神经元损伤，但缺乏可靠的血液生物标志物进行监测。神经丝轻链蛋白(Neurofilament light chain, NfL)作为神经元细胞骨架的特异性成分，在神经损伤时会释放到脑脊液和血液中，近年来成为研究热点。然而，健康人群中NfL的纵向变化规律及其临床意义阈值始终缺乏系统研究。

来自辉瑞制药(Pfizer Inc.)安全研发部门的研究团队在《Journal of Neurology》发表的重要研究，通过两个阶段的实验设计填补了这一空白。研究首先对270名健康志愿者进行横断面筛查，随后对80名志愿者开展为期4周的纵向跟踪，最终确定血清NfL水平1.64倍的升高可作为神经系统损伤的警戒阈值。这一发现为药物临床试验中的神经安全性监测提供了重要工具，尤其对预防类似2016年Bial药物试验悲剧具有重大意义。

研究采用了几项关键技术方法：1)使用Quanterix公司的SIMOA(单分子阵列)超灵敏检测技术分析血清NfL、GFAP等生物标志物；2)从270名18-65岁健康志愿者(Phase 1临床试验典型人群)获取基线数据；3)对80名19-80岁志愿者进行三次采样(基线、14天和28天)的纵向研究设计；4)通过5000次bootstrap重采样计算置信区间。

Cohort 1：横断面分析

通过4-plex SIMOA检测发现，NfL在99.6%志愿者血清中可检测到，且呈现每年2.36%的年龄依赖性增长。相比之下，Tau蛋白仅67.4%可检测，UCH-L1更是低至4.1%。研究建立了包含年龄因素的NfL和GFAP参考值范围模型，为后续研究奠定基础。

Cohort 2：纵向分析

关键发现是NfL的个体内变异(7.9%)远低于个体间变异(92.1%)。经过批次效应校正后，计算出第95百分位数的上限(ULN)为1.64倍变化。这一阈值在后续文献分析中得到验证——85%的神经系统疾病研究报道的NfL升高幅度超过此阈值。

文献对比分析

研究团队系统回顾了2013-2024年间110项CNS损伤研究和34项PNS损伤研究。数据显示，多发性硬化症(MS)患者NfL中位数升高2.83倍，吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)甚至可达51.3倍，远高于1.64的阈值标准。

这项研究的重要意义在于：首次为临床研究和药物开发提供了明确的NfL变化警戒线；证实SIMOA技术监测NfL纵向变化的可靠性；建立的1.64倍阈值既能有效识别病理变化(85%疾病研究超过此值)，又避免了过度敏感导致的假阳性。特别是在药物安全性评估领域，该标准为早期识别神经毒性提供了客观工具，有望成为转化医学和精准医疗的重要突破。随着神经退行性疾病早期干预的发展，这一生物标志物监测体系的价值将愈发凸显。