产前心理应激通过肠道菌群垂直传递影响子代抑郁样行为及神经递质的机制研究

本研究针对产前心理应激(PPS)如何通过肠道菌群垂直传递影响子代神经发育这一科学问题，通过建立PPS大鼠模型，结合宏基因组学和代谢组学技术，揭示了7种共改变菌种（如未培养普雷沃菌属）的跨代传递与子代前额叶皮层(PFC)中甘氨酸-丝氨酸代谢通路上调、神经炎症及单胺类神经递质紊乱的关联机制。该研究发表于《BMC Psychology》，为理解微生物-肠-脑轴在跨代抑郁中的作用提供了新视角。

　　

科学背景与问题提出

在现代社会，孕期心理应激已成为普遍现象，而大量研究表明这种应激可能通过"发育起源假说"(DOHaD)对子代神经发育产生深远影响。尤其令人关注的是，母体肠道菌群作为子代微生物群落的主要来源，其应激诱导的紊乱如何跨代传递并影响子代抑郁样行为，成为神经科学与微生物学交叉领域的关键谜题。既往研究虽已发现母体-子代菌群相似性，但关于特定菌种传递与抑郁相关神经生化改变的机制仍存在空白。

研究设计与技术路线

河南中医药大学的研究团队通过联合恐惧应激刺激建立PPS大鼠模型，采用蔗糖偏好实验(SPT)、强迫游泳实验(FST)等行为学评估验证抑郁表型，结合宏基因组测序和液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)分析粪便菌群及代谢物变化，并通过高效液相色谱(HPLC)检测前额叶皮层神经递质水平。实验涵盖孕鼠及其青春期子代，通过LEfSe分析鉴定跨代保守的差异菌种，并构建菌群-代谢物-神经指标相关网络。

主要研究发现

1. 行为与神经内分泌改变

   PPS母鼠及子代均表现出典型抑郁样行为：蔗糖偏好降低41%（SPT）、中心区域探索时间减少（OFT）、不动时间延长（FST），伴随血清糖皮质激素(GC)和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平显著升高（P<0.05），证实HPA轴过度激活。

1. 菌群垂直传递特征

   宏基因组分析发现7种跨代保守菌种（如Bacteroides zhangwenhongi和Ruminococcus bovis）在PPS组中共同富集（LDA>2）。这些菌种与子代肠道中乳杆菌属等有益菌的减少呈显著负相关（r<-0.8），形成独特的菌群互作网络。

2. 代谢通路扰动

   粪便代谢组显示PPS组甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢通路上调，该变化在母鼠和子代中高度一致。前额叶组织中丝氨酸及其衍生物甘氨酸浓度增加2.1倍（P<0.01），伴随谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)水平异常，提示N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)功能可能受损。

3. 神经炎症与递质失衡

   子代前额叶中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)分别升高68%和53%（P<0.05），同时出现去甲肾上腺素(NE)升高、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)降低的典型抑郁相关神经递质模式。

机制阐释与意义

研究首次揭示产前应激通过Bacteroides nordii等菌种的垂直传递，持续改变子代菌群生态，进而激活甘氨酸-丝氨酸代谢通路。该通路代谢物可能通过以下途径影响神经功能：(1)作为NMDAR共激动剂干扰GABA能中间神经元活性；(2)通过一碳代谢影响表观遗传修饰；(3)促进促炎因子释放。这种微生物-代谢-神经轴紊乱为理解跨代抑郁提供了新机制，也为开发靶向菌群的早期干预策略奠定理论基础。值得注意的是，该研究采用的联合应激范式更贴近人类孕期经历的多重心理压力，增强了结果的转化医学价值。未来研究需通过粪菌移植(FMT)实验进一步验证因果关联，并探索不同发育阶段菌群干预的窗口期效应。