循环肿瘤DNA驱动基因与变异体的系统鉴定及临床意义解析：CTDdgv数据库构建与应用

这篇研究重磅推出CTDdgv数据库，首次系统整合1674例经实验验证的循环肿瘤DNA（ctDNA）变异临床解读数据，涵盖预后、耐药性、肿瘤特征等7大维度。创新开发geMERlb算法精准识别ctDNA驱动基因（TDGs）和变异体（TDVs），在38个数据集、17种癌症中鉴定2305个TDGs和9645个TDVs，其CGC基因检出率（11.23%）显著优于DriverPower等工具。该资源为液体活检（liquid biopsy）的分子诊断提供多维度分析框架。

　　

背景与摘要
癌症的发生发展与遗传突变、DNA损伤反应等因素密切相关。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的核心标志物，因其无创性和全景捕获肿瘤异质性的优势备受关注。然而现有驱动基因研究多基于组织样本，缺乏针对ctDNA变异系统性解读的资源。哈尔滨医科大学团队构建的CTDdgv数据库填补了这一空白，整合1674条经实验验证的临床关联数据，并开发geMERlb算法实现ctDNA驱动元件的精准挖掘。

方法学创新
研究团队通过PubMed系统检索4797篇文献，严格筛选出238个ctDNA驱动基因和577个变异体，建立包含变异类型（如错义突变T790M）、疾病关联等信息的Variant-Level（1170条）和Gene-Level（504条）数据集。独创的geMERlb算法通过突变累积评分（MAS）和突变富集评分（MES）量化基因组元件（如CDS、启动子区）的驱动效应，其核心公式MES=maxMAS-minMAS经1000次随机化检验验证。相较于DriverPower和ActiveDriverWGS，geMERlb在15个ctDNA数据集中的癌症基因普查（CGC）检出率提升至11.23%，在高置信度基因集（HiConf）的识别中同样表现优异。

数据资源特征
CTDdgv包含三大核心数据集：

1. 实验验证集：覆盖109种癌症类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）相关变异记录最多（占比23.6%），EGFR、TP53等基因出现频次最高
2. 预测数据集：从38个ctDNA谱（涉及17类癌症）鉴定出的TDGs中，115个（5%）已获独立研究临床验证
3. 跨组学链接：集成GeneCards、COSMIC等10个权威数据库，提供变异位点的基因组浏览器可视化（UCSC/Ensembl）及AlphaFold预测的蛋白质三维结构

技术验证亮点
在15个ctDNA数据集（含>500突变的大样本）的横向比较中，geMERlb展现出显著优势：

• CGC基因识别灵敏度达ActiveDriverWGS的1.8倍
• 实验支持基因集（ESCI）匹配率5.31%，显著高于对照工具
• 组织样本验证中，TCGA 33种癌症的TDGs识别准确率保持稳定

应用场景展示
数据库提供四大功能模块：

1. 临床解读查询：支持按基因/变异体检索药物敏感性（如EGFR-T790M与奥希替尼耐药关联）
2. 驱动预测工具：用户上传VCF文件即可获得TDGs/TDVs列表及MER区域定位
3. 预后分析模块：整合5个含生存数据的ctDNA研究，揭示BRCA2等基因的无进展生存期（PFS）关联
4. 多维可视化：包括驱动基因的Pan-cancer表达热图、变异位点基因组坐标轴展示等

研究展望
当前版本尚存ctDNA检测灵敏度阈值的校正局限，未来计划整合：

1. 单细胞测序数据提升低频突变识别
2. 表观遗传修饰对驱动变异的影响分析
3. 免疫治疗响应预测模型
   该资源已开源（CC-BY 4.0），其网页平台提供中英文双语界面，日均访问量突破200次，成为液体活检研究的重要基础设施。