基于人工智能与序列比对技术的IL-2诱导肽预测工具开发及其在癌症免疫治疗中的应用

本研究针对IL-2（白细胞介素-2）免疫疗法存在的毒性问题，开发了首个预测IL-2诱导肽的智能算法IL2pred。研究人员通过整合机器学习（ML）、深度学习（DL）和大语言模型（LLM），构建了AUC达0.84的集成模型，并发现富含Ala/Leu的肽段具有显著诱导活性。该成果为设计低毒性IL-2突变体提供了重要工具，相关技术已部署于开源网络服务器（https://webs.iiitd.edu.in/raghava/il2pred/）。

　　

在癌症治疗领域，IL-2免疫疗法如同双刃剑——虽然能激活杀伤性T细胞和NK细胞对抗肿瘤，但高剂量引发的血管渗漏综合征等毒性反应让 clinicians 进退维谷。传统解决方案需要耗费数月时间通过实验筛选突变肽，就像大海捞针。更棘手的是，现有方法无法预测哪些抗原片段能天然诱导IL-2分泌，这使得个性化疫苗设计步履维艰。

印度信息技术研究所（Indraprastha Institute of Information Technology）的Naman Kumar Mehta团队在《Scientific Reports》发表的研究带来了破局之道。他们从免疫表位数据库（IEDB）中挖掘6,574条MHC结合肽，首次发现IL-2诱导肽存在"疏水密码"——Two-sample logo分析显示L/F/Y等疏水氨基酸在特定位置富集，而T/D/S等亲水氨基酸被排斥（见图3）。更引人注目的是，MERCI算法捕获到10个独家基序如"ALEGSL"，这些基序在非诱导肽中完全缺席（表1）。

研究团队采用多模态技术路线：1）通过Pfeature工具计算10,000维肽段特征（如二肽组成DPC）；2）开发Extra Tree集成模型，结合肽段长度特征使AUC提升至0.82；3）创新性地将ProtBERT语言模型嵌入特征工程；4）构建融合MERCI基序评分的集成模型，最终实现0.84的AUC和0.51的MCC。针对临床场景差异，团队还建立了三个数据集：Main Dataset（纯MHC结合肽）、Alternate Dataset 1（MHC结合肽vs非结合肽）和Alternate Dataset 2（混合型），后者验证显示模型在未知MHC状态时仍保持0.80 AUC。

长度分布与组成分析

长度15的肽段在诱导肽中占比最高（图1），而平均氨基酸组成分析揭示诱导肽显著富含丙氨酸（Ala）和亮氨酸（Leu）（p<0.05），这与已知能诱导癌细胞凋亡的肽段特征吻合（图2）。

AI模型性能比较

在Main Dataset上，传统机器学习（ML）的Extra Tree模型以DPC+长度特征表现最佳（AUC 0.82），远超深度学习CNN（AUC 0.71）和微调后的ProtBERT（AUC 0.69）。特征选择实验证实，200个SHAP筛选的特征可保持模型性能（表6）。

实际应用价值

网络服务器IL2pred提供四大功能模块：1）预测模块可识别FASTA格式肽段的诱导潜力；2）设计模块能生成并排名单点突变体，如将毒性肽段突变为"疏水密码"肽；3）蛋白质扫描模块可定位蛋白序列中的IL-2活性区域；4）基序扫描模块可鉴定功能motif。与现有工具IL4pred/IL6pred相比（表9），IL2pred的灵敏度（0.77）提升5倍以上。

这项研究的突破性在于：首次建立IL-2诱导肽的"序列-功能"预测框架，揭示了疏水氨基酸网络的关键作用。提供的开源工具不仅能加速superkine（超激肽）设计，其"DPC+基序"的混合建模策略更为其他细胞因子预测提供了范式。未来通过整合单细胞测序数据，有望进一步优化预测精度，推动精准免疫治疗发展。