帕金森病模型5-HT系统激活恢复呼吸功能：氟西汀与5-HTP对高碳酸血症通气反应(pLTD)的调控机制

本研究针对帕金森病(PD)患者常见的呼吸功能障碍，通过6-OHDA诱导的双侧纹状体损伤大鼠模型，首次证实选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀和5-HT前体5-HTP能特异性恢复受损的高碳酸血症通气反应(HCVR)，并揭示纹状体和脑干5-HT水平下降与呼吸可塑性异常(phrenic long-term depression, pLTD)的关联。该发现为PD非运动症状治疗提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

帕金森病(PD)作为全球第二大神经退行性疾病，其典型运动症状背后隐藏着致命的非运动并发症——高达80%患者存在呼吸功能障碍，包括夜间呼吸暂停、高碳酸血症反应迟钝等，这些症状与患者猝死风险显著相关。传统研究多聚焦于多巴胺能神经元退化，但越来越多的证据表明，中缝核群(raphe nuclei)的5-羟色胺(5-HT)能神经元退化可能通过影响脑干呼吸中枢功能参与这一过程。

波兰科学院莫萨科夫斯基医学研究所呼吸生理学系的Kryspin Andrzejewski团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统评估了5-HT系统激活对PD呼吸缺陷的改善作用。研究人员采用双侧纹状体注射6-羟多巴胺(6-OHDA)建立PD大鼠模型，通过全身体积描记术发现模型组高碳酸血症通气反应(HCVR)降低13%，同时伴随纹状体多巴胺(DA)减少75%、5-HT下降9%，脑干5-HT降低13%。引人注目的是，单次腹腔注射氟西汀(10 mg/kg)或5-HTP(15 mg/kg)可特异性恢复PD模型的HCVR至正常水平，但对基础呼吸无影响。

研究采用四项关键技术：1) 6-OHDA双侧纹状体注射建立PD动物模型；2) 全身体积描记术连续监测通气参数；3) 膈神经电生理记录评估呼吸可塑性(pLTD)；4) HPLC-ED检测单胺类神经递质水平。

主要研究结果

1. 基础呼吸与HCVR异常

   6-OHDA模型在常氧状态下每分钟通气量降低18%，高碳酸刺激时通气反应显著减弱，主要表现为呼吸频率上升受限。

2. 5-HT能药物特异性作用

   氟西汀使PD模型HCVR提升18%，通过缩短吸气时间(T_i)增加呼吸频率；5-HTP则同步改善呼吸频率和潮气量，两者均不改变基础通气。

3. 呼吸可塑性损伤

   间歇性高碳酸刺激在假手术组诱导出持续60分钟的膈神经长时程抑制(pLTD，振幅降低60%)，而PD模型仅出现20%的非显著性抑制，提示脑干呼吸神经网络可塑性受损。

4. 神经化学改变

   HPLC分析显示PD模型纹状体DA代谢周转(DOPAC/DA)增加39%，脑干5-HT代谢产物5-HIAA减少12%，证实多巴胺能与5-HT能系统双重损伤。

这项研究开创性地揭示了5-HT系统在PD呼吸障碍中的关键作用：

• 临床转化价值：氟西汀作为临床常用抗抑郁药，其呼吸功能改善作用为PD合并抑郁患者提供双重获益的治疗策略。

• 机制创新性：首次证实5-HT前体5-HTP可通过增加内源性5-HT合成改善HCVR，为开发新型呼吸调节药物指明方向。

• 理论突破：提出"纹状体-脑干5-HT通路"可能是连接PD运动与非运动症状的共享机制，部分解释了临床观察到的呼吸功能障碍与疾病严重程度的相关性。

研究也存在一定局限：未明确5-HT受体亚型的具体作用，pLTD机制与5-HT系统的直接证据仍需深入。未来研究可结合光遗传学等技术，精准操控特定5-HT神经元亚群，进一步解析其在PD呼吸调控中的时空特异性作用。