靶向递送原儿茶酸-牛血清白蛋白叶酸纳米复合物在乌拉坦诱导肺癌模型中的治疗潜力

这篇研究创新性地将原儿茶酸（PCA）封装于牛血清白蛋白纳米颗粒（BSA-NPs）中，并通过叶酸（FA）功能化构建靶向递送系统（PCA-BSA@FA-NPs）。研究证实该纳米复合物（229 nm）能显著增强PCA的水溶性和靶向性，在体外实验中显示对A549肺癌细胞92.03%的毒性降低（相比阿霉素），并通过下调NF-κB（179%）、MAPK（172%）和FAK（316%）表达发挥抗肿瘤作用。体内实验表明其能有效抑制肺癌进展且毒性显著降低，为肺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

纳米递送系统的构建与表征

研究团队采用去溶剂化法制备了牛血清白蛋白纳米颗粒（BSA-NPs），通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）和核磁共振氢谱（¹H NMR）证实了PCA的成功装载。动态光散射（DLS）显示最终纳米复合物（PCA-BSA@FA-NPs）的平均粒径为229 nm，多分散指数（PDI）为0.192，表明颗粒分布均匀。zeta电位测定结果为-25 mV，证实了体系的稳定性。扫描电镜（SEM）图像显示功能化后的纳米颗粒呈现光滑球形，X射线衍射（XRD）分析证实了PCA在纳米载体中的无定形分散状态。

体外抗肿瘤效应评估

MTT实验显示PCA-BSA@FA-NPs对A549肺癌细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）为19.1±0.68 μg/mL，较游离PCA（10.62±0.26 μg/mL）具有更好的缓释特性。值得注意的是，该纳米系统对正常WI38细胞的毒性比阿霉素降低92.03%，比游离PCA降低59.67%。DPPH自由基清除实验证实其抗氧化活性接近维生素C标准，超氧化物歧化酶（SOD）样活性测定显示其IC₅₀值较PCA降低45%。药物释放研究表明，在模拟肿瘤微环境（pH 6.5）条件下，48小时累积释放率达88.9%，显著高于生理环境（pH 7.4）的76.1%。

体内抗肿瘤机制研究

在乌拉坦诱导的肺癌小鼠模型中，高剂量PCA-BSA@FA-NPs（50 mg/kg）治疗组表现出显著疗效：NF-κB表达下降179%，MAPK和FAK分别降低172%和316%。流式细胞术检测显示CD44阳性细胞比例减少47%，免疫组化证实肿瘤组织中NF-κB阳性细胞数减少4.45倍。实时荧光定量PCR（qPCR）分析表明，治疗组FAK和MAPK mRNA表达分别下调4.16倍和2.72倍。组织病理学评估显示肿瘤面积减少85.4%，肺泡结构明显改善。

抗氧化与安全性评价

纳米治疗显著改善了氧化应激指标：肺组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性提升2.07倍，过氧化氢酶（CAT）活性增加1.8倍，丙二醛（MDA）水平降低2.16倍。肝肾功检测显示，与游离PCA相比，纳米制剂组的血清肌酐和转氨酶（ALT/AST）水平维持在正常范围，证实其良好的生物相容性。急性毒性实验测得LD₅₀＞2000 mg/kg，远高于治疗剂量。

分子机制探讨

研究揭示了PCA-BSA@FA-NPs的多重作用机制：通过叶酸受体（FR）介导的内吞作用靶向肿瘤细胞；在溶酶体酸性环境中触发PCA释放；通过抑制NF-κB信号通路减少抗凋亡蛋白表达；阻断MAPK/FAK信号转导抑制肿瘤转移；同时通过清除活性氧（ROS）减轻氧化损伤。这种多靶点作用使其在抑制肿瘤增殖的同时，有效保护了正常组织。

转化医学价值

该研究创新性地解决了天然酚酸类药物水溶性差、靶向性不足的瓶颈问题。纳米载体的构建不仅提高了PCA的生物利用度，其叶酸修饰更实现了对高表达FR的肺癌细胞的特异性识别。相较于传统化疗药物阿霉素，该纳米系统展现出显著降低的毒副作用，为开发新型肺癌靶向制剂提供了重要参考。未来研究将着重考察纳米颗粒的体内药代动力学特征和长期毒性，以推动其临床转化应用。