基于损伤相关分子模式(DAMP)的结直肠癌预后预测模型构建与免疫微环境解析

本研究针对结直肠癌(CRC)预后评估的临床需求，通过整合TCGA和cBioportal数据库的转录组数据，首次构建了基于损伤相关分子模式(DAMP)的9基因风险评分模型(RiskScore)。研究人员采用ssGSEA算法量化DAMP表型，结合Lasso Cox回归筛选出PAH、SLC2A3等关键标志物，证实高风险组患者预后更差且免疫治疗响应率低。该模型AUC达0.78，为CRC个体化治疗提供了新型分子分型工具。

　　

在全球范围内，结直肠癌(CRC)每年导致超过100万新发病例和85万死亡病例，其中约20%患者在确诊时已发生转移。尽管手术技术和辅助治疗取得进展，但晚期患者5年生存率仍不足20%。传统TNM分期系统难以满足精准医疗需求，亟需开发新型预后预测工具。损伤相关分子模式(DAMP)作为免疫原性细胞死亡(ICD)的关键效应分子，通过激活Toll样受体(TLRs)等模式识别受体(PRRs)调控肿瘤免疫微环境，但其在CRC中的系统研究仍属空白。

广州中医药大学附属广东中西医结合医院消化内镜中心的研究团队在《Scientific Reports》发表最新成果，通过整合TCGA和AC-ICAM队列的591例样本，首次构建了基于DAMP表型的CRC预后预测模型。研究采用ssGSEA算法量化DAMP活性，通过limma包筛选差异表达基因(DEGs)，结合Lasso Cox回归最终确定9个关键基因(PAH、SIGLEC14等)，构建的风险模型在验证集中5年生存预测AUC达0.77。

关键技术包括：1)从TCGA和cBioportal获取348例CRC患者的RNA-seq数据；2)采用ssGSEA计算DAMP评分；3)通过limma包筛选|log₂FC|>1的DEGs；4)应用Lasso Cox回归压缩变量；5)利用ESTIMATE和MCP-COUNTER分析免疫浸润特征；6)通过TIDE算法预测免疫治疗响应。

DAMPs评分特征分析

研究发现癌旁组织DAMP评分显著高于肿瘤组织(p<0.05)，高评分患者总生存期更长。病理分期分析显示，晚期(Ⅲ-Ⅳ期)患者DAMP评分显著降低，提示DAMP活性与肿瘤进展负相关。

免疫浸润差异分析

高DAMP评分组表现出更活跃的免疫微环境：肿瘤纯度评分降低(p<0.0001)，CD8⁺T细胞浸润增加，且显著富集IL6-JAK-STAT3信号通路。这为解释其良好预后提供了免疫学基础。

风险模型构建与验证

通过多步回归筛选出的9基因模型中，KCNT1(HR=1.053)和SLC11A1(HR=1.245)为风险因子，PAH(HR=0.96)等为保护因子。模型将患者分为高低风险两组，3年生存率差异达32.5%(AUC=0.79)。

免疫治疗响应预测

高风险组TIDE评分显著升高(p<0.01)，免疫治疗无应答者比例达71.4%。受体分析显示低风险组B细胞受体(BCR)丰度更高，提示更强的抗肿瘤免疫活性。

该研究创新性地将DAMP表型与CRC预后相关联，首次证实SLC2A3通过上皮间质转化(EMT)途径促进肿瘤进展，揭示HOXC4等基因的临床预测价值。所构建的nomogram整合了RiskScore与TNM分期，C-index达0.732，显著优于传统临床指标。这些发现为CRC免疫治疗靶点筛选和个体化治疗方案制定提供了重要理论依据，尤其对DAMP调控的免疫微环境机制研究具有开创性意义。