综述：Christian Bohr发现同向和异向变构的历程：从Bohr生前到身后——Bohr是活力论者吗？他关于“特异性活性”的观点正确吗？

这篇综述深入回顾了Christian Bohr在120年前发现血红蛋白同向变构（homotropic allostery）和异向变构（heterotropic allostery，即Bohr效应）的里程碑式贡献，系统梳理了其从医学训练到哥本哈根教授期间的科研历程，重点解析了1903-1904年关于O2/CO2与血红蛋白结合的经典实验，并探讨了其与Hüfner、Krogh的学术争议。文章通过原始信件等史料还原了变构理论的发现过程，同时探讨了Bohr的"肺分泌理论"与活力论（vitalism）的思想关联。

　　

Christian Bohr的变构发现之旅

2 Bohr，一位领军生理学家，他的实验室工作与Panum研究所
Christian Bohr既是杰出的实验家和数学家，也是出色的仪器制造者和理论家。1883-1900年间，他通过莱比锡和哥本哈根的研究，积累了关于O₂和CO₂与血红蛋白结合的大量经验。在Panum生理研究所，Bohr的组织才能推动了电力照明（1888年）和实验室扩建（1897年），显著提升了哥本哈根的生理学研究水平。

3 如何以及是谁发现了变构效应
1903年春季，Bohr指导助手Krogh和Hasselbalch进行了一系列开创性实验，通过系统改变O₂和CO₂压力，首次明确证实了血红蛋白的同向变构（单配体协同结合）和异向变构（多配体远程调控）。这些发现发表于1904年的七篇论文中，其中三篇为Bohr独著，两篇与同事合著，两篇由Krogh单独完成。

4 Bohr的学术生涯与著作
Bohr出生于1855年，祖父是博恩霍尔姆岛著名的校长。他在1885年首次发表了O₂与血红蛋白结合的近双曲线关系，1890年成为正教授。1904年的关键研究展示了O₂结合的S形曲线（正协同）和CO₂的异向调控（Bohr效应）。尽管1911年早逝，他的工作为现代变构药物开发奠定了基础。

5 欧洲自然哲学时代（1740-1880）
Bohr所处的时代正值活力论（vitalism）与机械论激烈交锋时期。他受到Ludwig等反活力论者的深刻影响，但坚持认为生理过程具有"目的性"——这种有机论观点体现在他1910年关于肺气肿的专著中，强调器官功能的自我调节特性。

6 Hüfner、Henri和Bohr的双曲线方程
Gustav Hüfner在1890年首次推导出单配体结合的矩形双曲线方程，但错误地将其应用于O₂-血红蛋白数据。Victor Henri在1903年将类似方程应用于酶动力学。Bohr在1904年突破性地发现O₂结合偏离简单双曲线，首次描述了同向变构现象。

7 无机与有机化学中的双曲线
质量作用定律的建立为结合动力学提供了理论基础。有趣的是，尽管Ostwald等化学权威了解双曲线关系，却未将其明确应用于酶学或血红蛋白研究，这使Bohr的变构理论更具开创性。

8 Bohr 1883-1903年的发现
1885年，Bohr使用改进的Bessel Hagen泵首次获得了低至2 mmHg压力下的O₂结合数据。1903年实验清晰地展示了与Hüfner理论不符的S形曲线，为变构理论提供了首个实验证据。值得注意的是，Bohr始终拒绝使用Hüfner的双曲线方程，这或许延缓了变构理论的完善。

9 同向变构：血红蛋白结合与酶活性
Bohr 1904年的两篇论文开创性地分析了O₂与血红蛋白的S形结合。虽然他的数学处理存在参数定义不一致的问题，但成功拟合出协同系数n_H=2.2。这一发现比著名的Hill方程（1910年）和MWC模型（1965年）早了数十年。

10 Hill型协同性：1910年后的模型
AV Hill在1910年提出聚合理论，用指数方程描述多配体协同结合。此后Koshland等（1966年）发展出KNF模型，最终形成了现代变构理论体系。Bohr的早期工作为这些发展奠定了基础。

11 异向变构（包括Bohr效应）的活性与缺乏互惠性
Bohr等1904年发现CO₂可降低血红蛋白对O₂的亲和力（Bohr效应），但错误地否认了反向效应（Haldane效应）。Werigo在1898年预言了这种互惠性，但被Bohr断然拒绝。这一争议直到1914年才由Christiansen等解决。

12 分泌理论与"单纯扩散"之争
Bohr坚持认为肺气体交换存在主动分泌机制，与Krogh的扩散理论形成激烈争论。1909年"七个小恶魔"实验后，Bohr修正观点提出"特异性活性"概念，暗示毛细血管扩张可能增加扩散面积。这一预见性想法后来被Krogh的毛细血管募集理论证实。

13 Bohr的信条、逝世与遗产
1911年2月3日，Bohr因心脏病突发逝世。尽管他关于肺分泌的观点被证明有误，但其在变构现象上的开创性工作影响深远。Hasselbalch在悼词中精辟总结："科学有不同类型的爱好者，Bohr属于征服者"。他留下的变构理论框架，至今仍是药物研发的重要指导原则。