综述：真菌来源的新型生物活性次级代谢产物：2024年进展

这篇综述系统总结了2024年发现的907种真菌来源新型次级代谢产物，涵盖聚酮（polyketides）、萜类（terpenoids）、生物碱（alkaloids）等6大类结构，重点揭示了其化学结构创新性、生物活性（如抗菌/抗炎/抗肿瘤）及前沿研究方法（如代谢组学引导发现平台和生物合成途径工程）。通过建立化学新颖性与治疗价值的关联，为突破药物发现瓶颈提供了战略指导。

　　

引言

2024年真菌次级代谢产物研究迎来爆发式增长，共发现907种新化合物（含26对异构体），较2023年增长64.01%。这些分子被系统划分为聚酮（284种）、萜类（362种）、生物碱（108种）、肽类（75种）、苷类（50种）和甾体（28种）六大类，其中萜类化合物数量激增153.10%，占据主导地位。

化学结构与生物活性

聚酮类

具有"笼状"结构的penidaleodiolides A（1）能剂量依赖性抑制海马篮状神经元动作电位，且无神经毒性。海洋真菌Pseudogymnoascus sp.产生的gymnoasins A（18）可显著抑制NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β释放，为治疗阿尔茨海默病等疾病提供新思路。

萜类

土壤真菌Penicillium herquei产生的herqupenoid A（292）具有罕见5/5/6/5稠环骨架，通过抑制NF-κB-NLRP3通路展现强效抗炎活性（IC₅₀=2.63 μmol/L），优于地塞米松。来自Bipolaris maydis的bipoladiens A（341）则具有全新5/8/5/7四环骨架。

生物碱

深海真菌Aspergillus ochraceus发现的stephaochratidin A（661）是首例杂合型生物碱。Penisimplicin A（662）通过碳-碳键直接连接氨基酸与聚酮骨架，展现乙酰胆碱酯酶抑制活性（IC₅₀=6.35 mmol/L）。

研究方法创新

分子网络技术成功指导发现冷泉真菌Pseudallescheria boydii中的pseuboyenes A（403），其抗真菌活性（MIC=0.5 μg/mL）超越两性霉素B。合成生物学策略激活了Talaromyces sp. XSJC-F4中沉默的azaphilone基因簇（lut），获得7种新型sclerotiorin衍生物（113-117）。

生态来源与活性分布

植物共生真菌（38%）和海洋菌株（30%）仍是主要来源。活性评估显示：52.3%化合物具有药理潜力，其中萜类主导抗炎领域（如化合物292），聚酮类则在抗真菌方面表现突出（如化合物21^#-34^#对Colletotrichum gloeosporioides的EC₅₀低至2.72 nmol/L）。

挑战与展望

尽管产量低（如化合物740需异源表达获得）和结构复杂（如octacyclin A的八环体系）仍是主要瓶颈，但多组学整合与精准培养策略正推动该领域发展。未来需重点突破CRISPR激活沉默基因簇的技术壁垒，加速真菌药物的临床转化。