综述：线粒体心血管疾病：分子机制、多组学探索与治疗策略

这篇综述创新性提出"线粒体心血管疾病（Mito-CVDs）"概念，系统阐述线粒体功能障碍（如ROS过量、OXPHOS受损、Ca2+失衡）通过影响平滑肌细胞表型转化等机制导致主动脉夹层、动脉瘤等疾病的分子路径，并探讨线粒体多组学（基因组/转录组/蛋白组/代谢组）研究进展及单细胞mtDNA测序技术应用，最后提出小分子调节剂、mtDNA编辑和线粒体移植三级治疗策略。

　　

线粒体与心血管疾病的深度关联

Abstract

近年研究发现线粒体功能异常是主动脉夹层、动脉瘤、动脉粥样硬化等心血管疾病（CVDs）的共同特征。本文首次提出"线粒体心血管疾病（Mito-CVDs）"概念，特指由线粒体损伤直接驱动的心脏血管病变。

Introduction

心血管疾病是全球首要死因，每年新增800万病例。除血管内皮损伤等传统因素外，线粒体作为"细胞能量工厂"通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成ATP，同时参与Ca²⁺稳态维持和细胞凋亡调控。当线粒体基因组突变时，可导致ROS过量、OXPHOS能力下降等异常，进而诱发血管平滑肌细胞（SMCs）从收缩型向合成型转化，成为Mito-CVDs的核心机制。

Mito-CVDs的分子机制

线粒体形态结构异常表现为过度分裂与融合失衡，在主动脉夹层样本中观察到嵴结构破坏和ATP产量降低。功能层面主要涉及三大病理过程：

1. ROS过量：通过激活NF-κB通路促发炎症反应，导致血管内皮损伤

2. OXPHOS受损：AP-1转录因子激活驱动SMCs表型转化

3. Ca²⁺转运紊乱：诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放

关键分子路径包括：

• 主动脉夹层：AMPK-TGF-β/Smad3和TNF-AP-1信号轴

• 动脉瘤：TGFβ-PGC1α-PPAR通路失调

• 动脉粥样硬化：AMPK-PPARγ-炎症因子级联反应

多组学技术应用

通过整合基因组、转录组、蛋白组和代谢组数据：

• 基因组学发现m.4263A>G等mtDNA突变与高血压相关

• 单细胞转录组揭示CD45⁺CD11b⁺细胞中DHCR24下调导致ROS积累

• 代谢组学显示主动脉夹层患者琥珀酸显著上调

治疗策略创新

1. 小分子药物：

   • MitoQ（NCT02597023）降低40%血管纤维化

   • 二甲双胍通过AMPK改善代谢紊乱

2. 基因编辑：

   • mtZFN技术成功修复心肌组织tRNAAla突变

   • DdCBE实现mtDNA精准碱基编辑

3. 线粒体移植：

   • 间充质干细胞来源线粒体通过隧道纳米管（TNT）转移

   • 动物实验显示可改善肺高压右心功能

Conclusion

该研究建立了Mito-CVDs的理论框架，未来需结合单细胞多组学和AI模型推进精准医疗。线粒体靶向治疗将从 reactive 救治转向 preemptive 预防，开创心血管疾病管理新模式。