综述：液体活检在乳腺癌中的应用：重新定义精准医学

这篇综述系统阐述了液体活检（LB）在乳腺癌（BC）精准医疗中的革新作用，重点探讨循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）在诊断、预后评估及治疗监测中的应用价值，同时剖析技术局限性与未来临床转化方向。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其分子异质性和治疗耐药性仍是临床挑战。传统组织活检存在侵入性、采样偏差等局限，而液体活检通过分析血液中的循环肿瘤成分（CTCs、ctDNA），为实时监测肿瘤动态提供了非侵入性解决方案。

液体活检：概念与技术革新

液体活检通过捕获肿瘤释放的CTCs、ctDNA、外泌体等生物标志物，实现“液态肿瘤图谱”构建。CTCs作为转移的种子细胞，其数量（≥5/7.5mL提示预后不良）和表型（如HER2+ CTCs）可预测治疗反应；ctDNA则反映肿瘤基因组全景，尤其适用于追踪克隆演化。当前主流技术包括CellSearch?（FDA批准用于CTC计数）、Guardant360 CDx（ctDNA多基因检测），但EpCAM依赖性和低丰度ctDNA仍是技术瓶颈。

诊断价值：从早期筛查到分子分型

ctDNA在早期乳腺癌中检出率可达10-30%，甲基化标志物（如BRCA1、CDH1）展现高特异性。CTC检测虽灵敏度较低（早期BC中约20-25%阳性），但CK19+ CTCs与淋巴结转移风险显著相关。值得注意的是，ctDNA可揭示组织活检未检出的PIK3CA或ESR1突变，为靶向治疗提供新靶点。

预后预测：超越传统分期

CTC计数是转移性乳腺癌的独立预后因子（STIC-CTC试验证实其优于临床风险评估）。ctDNA动态监测可提前数月预警复发，其中三阴性乳腺癌（TNBC）患者ctDNA清除率与病理完全缓解（pCR）显著相关。甲基化ctDNA（如RARβ2、APC）提示更具侵袭性的生物学特征。

治疗指导：从耐药机制到精准干预

液体活检可实时捕捉耐药克隆：

• 内分泌治疗：ESR1突变（如D538G）是AI耐药标志，EMERALD试验中elacestrant使此类患者PFS延长3.2个月。

• 靶向治疗：ctDNA检测PIK3CA突变指导alpelisib使用，而PARPi耐药与BRCA1/2回复突变相关。

• 免疫治疗：CTC PD-L1表达可能预测免疫检查点抑制剂响应。

临床转化现状与挑战

FDA已批准多项液体活检应用，如Guardant360 CDx用于ESR1突变检测。但灵敏度差异（早期BC中ctDNA检出率仅50-60%）、标准化缺失以及成本效益比仍是阻碍广泛临床应用的壁垒。未来，整合多组学分析的液体活检（如CTC单细胞测序+ctDNA甲基化）可能成为乳腺癌全程管理的核心工具。

结论

液体活检正逐步重塑乳腺癌诊疗范式，从MRD监测到个体化治疗决策，其核心价值在于突破时空限制解析肿瘤演化。随着技术优化和大型临床试验验证（如SERENA-6、PADA-1），液体活检有望成为精准肿瘤学的基石。