白细胞介素27（IL-27）在肝脏微环境中的免疫抑制作用促进乙型肝炎病毒持续感染机制研究

本研究针对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中免疫耐受机制不清的问题，通过转录组分析发现IL-27是HBV诱导的关键免疫抑制因子。研究人员采用IL-27基因敲除小鼠和巨噬细胞清除技术，证实IL-27通过上调PD-1/Tim-3表达导致CD8+ T细胞功能耗竭，从而促进HBV持续感染。该研究为靶向IL-27的HBV治疗策略提供了理论依据。

　　

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，可导致肝硬化甚至肝癌。尽管已有疫苗和抗病毒药物，但全球仍有约2.96亿慢性感染者。这些患者面临的最大困境是免疫系统无法有效清除病毒，形成持续感染状态。究其原因，肝脏这个特殊器官具有天然的免疫耐受特性，形成了独特的免疫抑制微环境，成为病毒逃避免疫攻击的"避风港"。然而，这种免疫抑制的具体分子机制尚未完全阐明，这也成为开发新型免疫疗法的重要障碍。

台湾大学医学院的研究人员通过创新性研究揭示了这一关键机制。他们发现白细胞介素27（IL-27）是HBV诱导的重要免疫抑制因子，在肝脏微环境中通过调控CD8⁺ T细胞功能促进病毒持续感染。这项重要研究成果发表在《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》上。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过水动力转染建立HBV小鼠模型；利用RNA测序技术进行全转录组分析；采用CRISPR/Cas9技术构建IL-27基因敲除小鼠；通过流式细胞术分析免疫细胞表型；使用氯膦酸脂质体选择性清除巨噬细胞系细胞。

研究结果部分：
HBV DNA诱导肝脏IL-27表达
通过转录组分析发现，HBV感染后肝脏微环境中IL-27表达显著上调。Western blot和免疫组化证实IL-27蛋白水平与HBV核心抗原（HBcAg）表达呈正相关。

IL-27产生与HBV持续感染高度相关
使用核心基因缺失的HBV突变体实验显示，IL-27表达水平与病毒清除能力呈负相关。IL-27敲除小鼠表现出更强的HBV清除能力。

氯膦酸脂质体处理减少肝脏IL-27产生并增强HBV清除
巨噬细胞系细胞清除实验证实，F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞是IL-27的主要来源。清除这些细胞可显著降低IL-27水平并促进病毒清除。

IL-27缺陷导致HBV清除增强
IL-27敲除小鼠血清HBsAg水平显著降低，肝脏HBcAg表达减少，表明IL-27缺陷可增强抗病毒免疫应答。

抑制性受体表达降低和IFN-γ产生恢复
IL-27缺陷小鼠肝脏浸润CD8⁺ T细胞中PD-1和Tim-3表达降低，CD127表达增加，IFN-γ产生能力恢复，逆转了T细胞耗竭表型。

这项研究首次系统阐明了IL-27在HBV持续感染中的关键作用。研究发现HBV可诱导肝脏巨噬细胞产生IL-27，进而通过上调PD-1/Tim-3等抑制性受体，导致CD8⁺ T细胞功能耗竭，形成有利于病毒持续感染的免疫抑制微环境。这一发现不仅深化了对肝脏免疫耐受机制的理解，更重要的是为开发新型免疫治疗策略提供了潜在靶点。通过靶向干预IL-27信号通路，有望逆转HBV感染中的T细胞耗竭状态，为慢性乙肝的功能性治愈提供新思路。该研究将肝脏免疫微环境、细胞因子网络和抗病毒免疫应答三者有机结合，为理解慢性病毒感染免疫逃逸机制提供了重要范式。