静态多重光散射(SMLS)技术在纳米颗粒制剂胶体稳定性实时评估中的开发与验证

为解决纳米颗粒制剂胶体稳定性评估的技术瓶颈，研究人员开发了基于静态多重光散射(SMLS)的非稀释、实时监测方法。通过对比动态光散射(DLS)，证实SMLS能精准捕捉聚集、沉降等动力学变化，Turbiscan稳定性指数(TSI)定量表征不稳定性机制。该研究为优化纳米药物设计及满足FDA稳定性指南提供了关键工具。

　　

纳米颗粒凭借其靶向递送、增强药物溶解性和控制释放等优势，在癌症和慢性疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，胶体稳定性问题始终是制约其临床转化的关键瓶颈。传统动态光散射(DLS)技术因需样本稀释且无法实时监测动态变化，难以真实反映纳米颗粒的稳定性行为。这一技术短板导致纳米药物在储存和使用过程中可能出现不可预测的聚集或沉降，直接影响其安全性和疗效。

为突破这一技术壁垒，来自中国的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表了一项开创性研究。该团队系统开发并验证了基于静态多重光散射(SMLS)的纳米颗粒胶体稳定性评估方法，通过对比标准化颗粒和四种商业纳米制剂（脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳）的测试结果，证实SMLS技术具有显著优势。

研究采用三项关键技术：1) 通过标准化聚苯乙烯颗粒(50-1000 nm)建立方法学；2) 利用复合标准颗粒模拟实际纳米制剂的粒径分布特性；3) 结合透射光(ΔT)和背向散射光(ΔBS)强度变化及TSI指数定量评估稳定性。商业纳米制剂包括紫杉醇纳米粒(PTX nanoparticles)、紫杉醇聚合物胶束(PTX micelles)、阿霉素脂质体(DOX liposomes)和前地列尔纳米乳(ALP emulsions)。

3.1 标准颗粒的体外表征
通过DLS和透射电镜(TEM)验证了标准颗粒的单分散性，其中100 nm颗粒的PDI低至0.01，zeta电位达-43 mV，为方法验证奠定基础。复合标准颗粒(50:100:500 nm混合)的PDI升至0.42，更好模拟实际纳米制剂的异质性。

3.2 DLS技术评估胶体稳定性
传统DLS显示所有标准颗粒在24小时内粒径和PDI无显著变化，但该方法因需样本预混而可能掩盖瞬时聚集现象，暴露出技术局限性。

3.3 SMLS技术评估胶体稳定性
SMLS检测到500 nm和1000 nm颗粒的ΔBS波动超10%，TSI分别达1和10，揭示其明显不稳定性。而50 nm和100 nm颗粒的ΔT变化<3%，TSI趋近于0，证实小粒径体系的优异稳定性。复合标准颗粒的TSI随PDI升高而增加(0.28→0.55)，表明粒径分布拓宽会加剧体系不稳定性。

3.6 商业纳米制剂的SMLS评估
四种商业制剂在25°C下24小时的ΔT/ΔBS波动<1%，TSI<0.5，显示卓越稳定性。其中PTX纳米粒溶解后出现轻微聚集(ΔT下降)，PTX胶束因聚合物舒展导致ΔT上升，ALP纳米乳则表现出颗粒上迁现象，这些亚visible变化均为DLS所无法捕捉。

该研究首次系统验证了SMLS在纳米制剂稳定性评估中的优越性：其非破坏性、高浓度检测能力可真实反映纳米颗粒的"原生状态"行为；TSI指数为量化不稳定机制提供了新参数；对四种商业制剂的成功评估证实了技术的临床适用性。这些突破不仅填补了纳米药物稳定性分析的技术空白，更为满足FDA"含纳米材料药品"指南要求提供了关键工具，将显著加速纳米药物的临床转化进程。研究团队也指出，未来需通过扩大样本多样性和建立标准化操作程序，进一步推动SMLS成为行业金标准。