甲基纤维素与分散增强剂联用喷雾冷冻干燥粉末的肺部长效滞留与高效雾化性能研究

本研究针对吸入制剂在肺部滞留时间短、雾化性能不足的问题，创新性地将甲基纤维素(MC)作为黏膜黏附剂与L-亮氨酸(Leu)/二亮氨酸(diLeu)分散增强剂结合，采用喷雾冷冻干燥技术(SFD)开发新型吸入粉末。结果表明：含Leu的SFD粉末具有更低吸湿性和更高雾化性能，动物实验证实其能显著延长药物肺部滞留时间且毒性可控，为改善吸入疗法提供了新策略。

　　

在呼吸系统疾病治疗中，干粉吸入剂(DPI)因其使用便捷和稳定性好备受青睐，但传统制剂面临两大挑战：药物易被呼吸道黏膜纤毛清除系统快速清除，以及微米级粉末因高黏附性导致的雾化效率低下。这些问题严重制约了吸入疗法的疗效，亟需开发兼具长效滞留和高效递送的新型制剂。

日本大阪大学的研究团队创新性地将具有温度敏感凝胶特性的甲基纤维素(MC)与两亲性氨基酸L-亮氨酸(Leu)/二亮氨酸(diLeu)组合，通过喷雾冷冻干燥技术(SFD)制备新型吸入粉末。研究发现，单纯MC粉末因表面光滑、吸湿性强导致雾化性能差，而添加Leu或diLeu后形成多孔粗糙结构，使细颗粒分数(FPF)提升3倍以上。特别值得注意的是，含Leu制剂在40%相对湿度下仍保持稳定，而diLeu组在模拟肺液环境中显示出更优的粒径维持能力。通过小鼠气管内给药实验证实，改良后的粉末可使肺部荧光标记物滞留时间延长至24小时，且无明显炎症反应。该成果发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为开发新一代智能吸入制剂提供了重要技术路径。

研究采用三大关键技术：喷雾冷冻干燥法制备多孔微球、激光衍射法测定空气动力学粒径、小动物活体成像定量肺部滞留。通过扫描电镜(SEM)观察到Leu的加入使粉末表面形成特征性凹陷结构，差示扫描量热法(DSC)证实其能降低MC的吸水率。采用安德森级联撞击器(ACI)评估显示，含20% Leu的粉末细颗粒分数达45.7%，接近商业DPI标准。

【Particle morphology of SFD powders】

SEM显示含MC的SFD粉末直径5-20μm，添加Leu/diLeu后表面粗糙度显著增加，这种结构变化直接降低了粒子间黏附力。

【Discussion】

研究发现MC的高持水性会延缓冷冻干燥效率，而Leu的疏水特性可中和这一缺陷。通过zeta电位测定，证实Leu通过提高表面电荷增强粉末分散性。

【Conclusion】

该研究首次实现MC基吸入粉末的"长效滞留-高效雾化"双重优化，其中Leu在改善雾化性能方面更具优势，而diLeu在模拟肺环境下表现更稳定。这种技术路线为蛋白质、抗生素等需要肺部长效给药的药物开发提供了新思路。

特别需要指出的是，研究团队通过体外-体内相关性(IVIVC)分析，建立了粉末表面特性与肺部滞留时间的量化关系模型。这种基于理化性质预测药效的方法，将显著加速吸入制剂的研发进程。正如通讯作者Tomoyuki Okuda强调的，这种技术不仅适用于小分子药物，未来还可拓展至mRNA疫苗等生物制剂的肺部递送领域。