综述：Peter B. Dews的持久遗产：速率依赖性与冲动选择

这篇综述创新性地采用富集-贫乏（rich-lean）转换范式评估抗焦虑药物，通过恒河猴操作行为模型验证了苯二氮?类（BZDs）和咪唑三嗪（TPA-023B）能选择性减少奖励降级引发的行为停滞，而吗啡和苯丙胺则表现出促焦虑样效应。该研究为无电击刺激的临床前焦虑模型开发提供了新思路。

　　

Abstract

研究通过改良的富集-贫乏（rich-lean）转换范式评估抗焦虑药物效果，避免了传统电击刺激的伦理限制。成年恒河猴在双组分多重程序下完成固定比率（FR）任务，贫乏组分（lean）产生1粒食物丸，富集组分（rich）产生4粒。41个随机序列组分中，富集-贫乏转换（rich-lean）会引发显著行为停滞，苯二氮?类（midazolam、alprazolam）和咪唑三嗪（TPA-023B）能特异性缩短此类停滞，而吗啡和右旋苯丙胺（(+)amphetamine）则加剧该现象。

Introduction

美国约16-18%成人受焦虑障碍困扰，现有苯二氮?类药物虽有效但存在依赖、镇静等副作用。GABA_A受体由α、β、γ亚基构成，苯二氮?通过结合γ2与α1-3/5亚基增强GABA效应。传统焦虑模型如高架十字迷宫、Geller-Seifter冲突程序依赖电击刺激，而本研究采用的富集-贫乏转换范式通过操作行为变化反映焦虑样反应，更适用于非人灵长类长期评估。

Materials and Methods

实验获密西西比大学医学中心动物伦理委员会批准。恒河猴通过双组分多重程序（视觉信号区分）完成FR任务，记录组分转换时的首次响应潜伏期（pause）。测试药物包括苯二氮?类、TPA-023B、吗啡和苯丙胺。

Results

基线数据显示所有被试在rich-lean转换时停滞时间显著延长（较rich-rich转换长3-5倍）。苯二氮?类和TPA-023B剂量依赖性缩短rich-lean停滞（ED₅₀范围0.01-0.3 mg/kg），而苯丙胺（0.1-1 mg/kg）和吗啡（0.3-3 mg/kg）则使停滞时间增加200-400%。

Discussion

该范式成功复现了鸽子实验中rich-lean转换的行为停滞现象，首次在非人灵长类中实现无电击焦虑评估。GABA_A受体α2亚基选择性调节剂TPA-023B的阳性结果提示亚基特异性药物开发价值。苯丙胺的促焦虑效应与人类临床报告一致，支持模型预测效度。未来可结合自我给药范式开展双向验证。

Data Availability Statement

原始数据已上传至Synapse平台。

Authorship Contributions

Forrest Toegel主导概念设计和方法开发，James K. Rowlett提供资金支持，团队完成行为药理学评估。

Acknowledgements

研究受NIH/NIDA基金（DA054177等）资助。