半固态挤出3D打印儿科乙酰唑胺制剂：挤出材料空间排布对质量属性的量化影响

本研究针对半固态挤出(SSE)3D打印技术中材料空间排布对制剂关键质量属性(CQAs)的影响机制不明的问题，通过系统调控填充密度、底壳结构等参数，定量分析了其对乙酰唑胺(AZM)打印体的机械强度、崩解行为和药物释放的差异化影响。研究发现填充密度对崩解时间与机械性能具有决定性作用，为个性化儿科制剂的精准设计提供了理论依据。

　　

在儿科药物治疗领域，精准给药一直面临巨大挑战。以青光眼治疗药物乙酰唑胺(AZM)为例，市售250mg片剂难以分割满足儿童5mg/kg的精准剂量需求，而临时配制的25mg/mL口服混悬液又存在稳定性问题。这种困境在代谢性碱中毒、癫痫等需个体化给药的疾病中尤为突出。传统制药模式难以解决剂量灵活性和剂型适口性之间的矛盾，而3D打印技术的出现为这一难题带来了曙光。

在众多3D打印技术中，半固态挤出(SSE)因其无需高温处理、可搭载高活性成分、便携经济等优势，成为儿科个性化制剂的首选方案。然而，挤出材料在空间上的排布方式如何影响制剂的关键质量属性(CQAs)，这一核心问题尚未得到系统解答。这直接制约着该技术在临床环境中的规范化应用，特别是影响过程分析技术(PAT)在质量控制中的实施效果。

为攻克这一瓶颈，研究人员以AZM为模型药物，采用M3DIMAKER 3D打印平台，通过精确调控填充密度(20%-100%)、底壳厚度(0-1mm)等空间参数，结合准泊松广义线性模型进行量化分析。研究创新性地引入实时压力监测系统和集成称重模块，实现对挤出过程的可视化控制。通过测定打印压力曲线、质量均匀性、机械强度、崩解时间和体外溶出等指标，首次建立了空间参数与CQAs的定量关系。

材料制备与表征
研究团队开发了含AZM、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、麦芽糊精(Glucidex^? it-6)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的专用膏体。流变学测试显示该材料具有典型的剪切稀化特性，屈服压力为120.10KPa，保证了挤出过程的稳定性。

空间参数的影响机制
填充密度被证实为最具影响力的因素：当密度从20%增至100%时，抗张强度提升3倍，但崩解时间延长达50%。底壳结构则表现出双重效应：1mm厚底壳虽增强机械完整性，却导致质量变异系数(CV)升高至5.3%，显著影响剂量准确性。而表面积体积比对溶出行为的影响微弱，这一发现颠覆了传统制剂设计的认知。

质量控制创新
研究构建的实时称重系统可检测1mg级质量偏差，配合压力-时间曲线监测，实现了打印过程的闭环控制。数据显示，材料弹性阶段(压力<120.10KPa)与塑性阶段具有明确分界，这为制定工艺控制标准提供了关键参数。

这项研究的意义在于：首次量化揭示了SSE 3D打印中空间排布参数与CQAs的构效关系，为儿科个性化制剂的精准设计建立了科学依据。特别是发现填充密度与底壳结构的拮抗效应，指导临床实践中需根据治疗需求(速释或缓释)优化结构参数。研究所开发的实时监控方案，为医院药房等终端场景实施质量源于设计(QbD)原则提供了可行路径。

论文发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，其价值不仅限于AZM制剂开发，所建立的研究范式可推广至其他需个体化给药的领域。随着英国等国家开始探索床旁制药的监管框架，这项研究为SSE 3D打印技术的标准化应用奠定了重要理论基础，推动个性化医疗从概念走向临床实践。