综述：植物甾醇作为阿尔茨海默病中肠-脑轴和神经炎症调节剂：衰老研究的新治疗途径

【编辑推荐】本综述系统阐述植物甾醇（Phytosterols）通过调节肠道菌群-脑轴（GMBA）、抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、激活FXR/TGR5信号通路等机制，在阿尔茨海默病（AD）中展现的神经保护作用。其独特的胆固醇类似结构可穿透血脑屏障（BBB），通过调控NF-κB/MAPK通路减轻神经炎症，纳米包裹技术更提升其中枢递送效率，为AD防治提供新型膳食干预策略。

　　

植物甾醇及其作用机制

植物甾醇作为三萜类化合物，其四环结构与胆固醇高度相似，主要包含β-谷甾醇（29碳）、豆甾醇（29碳）和菜油甾醇（28碳）。这类植物衍生物能竞争性抑制胆固醇吸收，通过调控酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）活性延长肠道滞留时间，其侧链C24位的烷基化修饰直接影响与脂筏的相互作用能力。

脂代谢调控与神经保护

植物甾醇通过Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）转运蛋白抑制肠道胆固醇吸收，降低血清胆固醇水平。在AD模型中，其能减少β-和γ-分泌酶活性，从而抑制淀粉样前体蛋白（APP）裂解生成Aβ_1-42。实验显示，β-谷甾醇可稳定神经元膜脂筏，维持γ-氨基丁酸（GABA）能信号和脑源性神经营养因子（BDNF）表达。

抗炎与抗氧化双重效应

植物甾醇通过阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的NF-κB通路激活，抑制IKKβ磷酸化和IκBα泛素化降解。在氧化应激方面，其能提升超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶活性，减少活性氧（ROS）对神经元线粒体的损伤。动物实验证实，豆甾醇处理可使AD模型小鼠海马区丙二醛（MDA）水平下降40%。

肠道菌群的重编程作用

植物甾醇在肠道中富产短链脂肪酸（SCFAs）的罗斯氏菌属（Roseburia），同时抑制促炎性埃希氏菌/志贺氏菌（Escherichia/Shigella）。其代谢产物次级胆汁酸可激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），通过迷走神经传导抑制小胶质细胞过度活化。值得注意的是，AD患者肠道中阿克曼氏菌（Akkermansia）的丰度与植物甾醇摄入呈正相关。

递送技术的突破

为提高血脑屏障穿透率，目前采用β-乳球蛋白纳米颗粒包裹技术使植物甾醇生物利用度提升3倍。硬脂酸酯化修饰则能靶向脑毛细血管内皮细胞的低密度脂蛋白受体（LDLR），在APP/PS1转基因小鼠中显示Aβ斑块减少62%。

临床转化挑战

尽管前景广阔，植物甾醇仍面临个体菌群差异导致的疗效波动问题。未来需开展基于APOE基因分层的临床试验，并开发菌群生物标志物指导的精准给药方案。这种"膳食-菌群-脑"三位一体的干预策略，或将为AD防治开辟新纪元。