慢性肾脏病(CKD)与泌尿系统肿瘤及肺癌的遗传关联：孟德尔随机化分析揭示因果关系的缺失

本研究针对慢性肾脏病(CKD)与癌症(尤其是泌尿系统肿瘤和肺癌)的因果关系争议，采用孟德尔随机化(MR)方法，通过整合CKDGen、UK Biobank等大型GWAS数据，系统分析了eGFRcr、eGFRcys、ACR等五种肾脏表型与癌症风险的遗传关联。结果发现基因预测的CKD与总体癌症、泌尿系统肿瘤及肺癌风险均无显著因果关联，为临床解读CKD与癌症的流行病学关联提供了重要遗传学证据。

　　

慢性肾脏病(CKD)影响着全球超过10%的人口，其两大核心特征——估算的肾小球滤过率(eGFR)下降和蛋白尿增加，已被大量观察性研究报道与癌症风险升高相关，尤其是泌尿系统肿瘤和肺癌。然而，这些关联是否反映真实的因果关系，还是源于混杂因素或反向因果关系，始终是学界争议的焦点。传统观察性研究难以规避吸烟、体重指数等混杂因素干扰，而肿瘤导致的副肿瘤性肾小球肾炎也可能通过蛋白尿表现扭曲因果关系。为破解这一难题，研究人员采用孟德尔随机化(MR)这一"自然随机试验"方法，通过遗传变异作为工具变量，首次系统评估了CKD与癌症的因果关联。

中国学者的这项研究整合了迄今为止最大规模的肾脏病遗传数据，包括CKDGen联盟和英国生物银行(UK Biobank)的meta分析结果，涵盖五种关键肾脏表型：基于肌酐的eGFR(eGFRcr)<60 mL/min/1.73 m²定义的肾功能受损、连续型eGFRcr、基于胱抑素C的eGFR(eGFRcys)、尿白蛋白肌酐比(ACR)以及ACR>30 mg/g定义的蛋白尿增加。癌症结局数据则通过meta分析整合了芬兰FinnGen、英国生物银行、美国凯撒医疗集团遗传流行病研究(GERA)以及国际肺癌联盟(TRICL-ILCCO)等多项大型队列的GWAS结果，总样本量高达819,084人。

关键技术方法包括：采用两样本MR设计，筛选与肾脏表型强关联(P<5×10^-8)且独立遗传(r²<0.001)的SNP作为工具变量；通过逆方差加权(IVW)法获得主要效应估计；辅以加权中位数法、MR-Egger回归等敏感性分析检验水平多效性；通过反向MR和多变量MR(调整吸烟因素)排除混杂影响；使用METAL软件对癌症GWAS进行meta分析提升统计效能。

研究结果显示：

1. 总体癌症风险：IVW分析显示基因预测的肾功能受损与总体癌症风险无显著关联(OR=1.00，95%CI 1.00-1.01)，其他肾脏表型(eGFRcr、eGFRcys、ACR等)同样显示零关联，所有P值均未通过Bonferroni校正阈值(P>0.0025)。

2. 泌尿系统肿瘤：肾功能受损与膀胱癌(OR=1.08)、肾癌(OR=1.16)的风险比均未达统计学显著性，eGFRcys与肾癌的关联同样无意义(OR=1.35，P=0.59)。值得注意的是，虽然ACR与膀胱癌的IVW估计值达1.77(P=0.019)，但未通过多重检验校正。

3. 肺癌风险：所有肾脏表型与肺癌的关联均无统计学意义，eGFRcys甚至显示保护性趋势(OR=0.60，P=0.034)，但该结果在敏感性分析中未能复现。

讨论部分强调，该研究通过多种肾脏标志物相互验证，结合严格的多重检验校正和系列敏感性分析，首次系统否定了CKD与癌症的遗传因果关系。这一发现具有重要临床意义：虽然CKD仍可作为癌症风险的预测标志物(反映共同上游病理过程如炎症)，但直接针对肾脏功能的干预可能无法降低癌症发生率。研究同时指出，既往MR研究报道的肾癌阳性结果可能源于样本重叠导致的偏倚，而本研究通过独立样本验证澄清了这一争议。

该研究的局限性包括人群局限于欧洲裔、未探讨非线性关系和CKD分期影响等。未来研究可结合动物实验进一步探索CKD与癌症的共病机制，并拓展至其他族裔验证结论。论文发表于《Kidney International Reports》，为临床解读CKD患者的癌症风险提供了高级别遗传证据。