慢性肾脏病与癌症风险的孟德尔随机化研究：基于多表型全基因组关联分析的因果证据

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)方法，利用慢性肾脏病(CKD)相关SNP作为工具变量，系统评估了eGFRcr<60 mL/min/1.73 m2、eGFRcys、ACR等肾脏表型与总体癌症、泌尿系统肿瘤及肺癌的因果关系。研究发现遗传预测的CKD与癌症风险无显著关联，为临床争议提供了高级别循证依据。

　　

慢性肾脏病(CKD)影响着全球超过10%的人口，其两大核心特征——估算肾小球滤过率(eGFR)下降和蛋白尿增加，在观察性研究中被报道与癌症风险升高相关，尤其是泌尿系统肿瘤和肺癌。然而，这种关联究竟反映真实因果关系，还是源于混杂因素或反向因果干扰，始终是学界争论的焦点。传统观察性研究难以规避吸烟、体重指数等混杂因素的影响，而肿瘤导致的副肿瘤性肾小球肾炎又会造成"反向因果"的假象。为破解这一难题，来自中国的研究团队创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一"自然随机试验"方法，通过分析大规模基因组数据，首次系统评估了CKD与癌症的因果关联。

研究人员整合了CKDGen联盟和英国生物银行(UK Biobank)的超42万人群基因组数据，选取336个与eGFRcr相关、195个与eGFRcys相关、57个与ACR相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量。癌症结局数据来自芬兰FinnGen计划、国际肺癌联盟(TRICL-ILCCO)等8个队列的81.9万例样本。采用逆方差加权(IVW)法进行主分析，辅以加权中位数法、MR-Egger回归等多重敏感性分析。

主要结果体现在五个方面：

1. 肾脏功能受损与总体癌症：遗传预测的eGFRcr<60 mL/min/1.73 m²与总体癌症风险无显著关联(OR=1.00, 95%CI 1.00-1.01)，这一结果在eGFRcys、ACR等表型分析中保持一致。

2. 泌尿系统肿瘤特异性分析：虽然观察性研究报道CKD患者肾癌风险升高2倍，但MR分析显示eGFRcr降低仅与肾癌风险存在边缘性关联(OR=1.16, P=0.044)，未通过Bonferroni校正(P<0.0025)。

3. 肺癌风险验证：针对TRICL-ILCCO队列中已校正吸烟因素的肺癌数据，多变量MR分析证实eGFRcys与肺癌风险无因果关联(OR=0.60, P=0.034)。

4. 反向因果关系排除：以46个癌症相关SNP为工具的反向MR分析显示，癌症遗传风险不导致eGFR下降或蛋白尿增加。

5. 方法学稳健性验证：通过限制样本重叠、控制吸烟混杂等7种敏感性分析，结果均保持稳定。

这项发表在《Kidney International Reports》的研究具有三重重要意义：首先，通过遗传工具变量破解了传统研究的因果推断困境，证明CKD可能并非癌症的直接诱因；其次，提示临床观察到的CKD-癌症关联更可能反映共享风险因素(如慢性炎症)而非因果关系；最后，为癌症筛查策略提供新思路——虽然CKD不能作为癌症病因标志物，但其作为"风险哨兵"的预测价值仍值得关注。研究创新性地同时考察eGFRcr、eGFRcys、ACR等多维度肾脏表型，并采用迄今为止最大规模的癌症基因组数据，为相关领域贡献了迄今最可靠的因果证据。