VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测在胃癌及胃食管结合部腺癌中的分析性能与临床应用：SPOTLIGHT和GLOW研究验证

【编辑推荐】针对HER2阴性晚期胃癌治疗难题，研究人员通过VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx免疫组化检测技术，在SPOTLIGHT和GLOW III期临床试验中验证其作为zolbetuximab伴随诊断的可靠性。结果显示该检测具有>94%的组织染色合格率，精准筛选CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞中-强膜染色）患者，使联合化疗组无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长（HR 0.69-0.77），为精准治疗提供新标准。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2022年新发病例近百万。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，现有化疗、靶向和免疫治疗方案疗效有限。CLDN18.2作为紧密连接蛋白在正常胃黏膜细胞中表达，并在G/GEJ腺癌细胞中保留，成为极具潜力的治疗靶点。Zolbetuximab这一靶向CLDN18.2的单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性发挥作用，但其临床应用亟需可靠的伴随诊断方法。

为突破这一瓶颈，Roche Diagnostics Solutions的研究团队开发了VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测，并在国际多中心III期临床试验SPOTLIGHT和GLOW中验证其分析性能与临床价值。这项发表于《Modern Pathology》的研究，标志着G/GEJ腺癌精准治疗迈入新阶段。

研究采用三大关键技术：1）基于BenchMark ULTRA全自动染色系统的免疫组化（IHC）技术，分析3783例商业来源和临床试验的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本；2）多中心双盲评估体系，由经严格培训的病理学家对CLDN18.2表达进行判读（阳性定义为≥75%存活肿瘤细胞中-强膜染色）；3）在SPOTLIGHT（mFOLFOX6方案）和GLOW（CAPOX方案）临床试验中评估治疗响应，采用Cox比例风险模型分析PFS和OS。

分析性能研究

通过24例涵盖CLDN18表达谱的样本验证显示：抗体间、检测试剂盒间、仪器间、日间及批内精密度研究均达到100%阳性/阴性符合率（PPA/NPA）。三中心实验室间重现性显示，位点间平均阳性/阴性符合率（APA/ANA）>90%，阅片者间>94%。100例样本的阅片者内/间精密度验证显示APA/ANA达98.7%，证实检测体系高度稳定。

临床性能研究

在SPOTLIGHT（n=2020）和GLOW（n=1763）的意向治疗人群中，染色合格率均>94%，超越美国病理学家协会标准。值得注意的是：

• 原发灶与转移灶检测一致性高（合格率98.4%-98.9%）

• 活检与切除标本无显著差异

• 胃癌与GEJ癌阳性率相似（38.4%）

治疗响应分析

CLDN18.2阳性患者中，zolbetuximab联合化疗组较安慰剂组：

• SPOTLIGHT研究：中位PFS延长1.9个月（10.6 vs 8.7月，HR=0.75），OS延长2.7个月（18.2 vs 15.5月）

• GLOW研究：中位PFS延长1.4个月（8.2 vs 6.8月，HR=0.69），OS延长2.2个月（14.4 vs 12.2月）

  所有差异均具统计学意义（P<0.05）。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测成为首个经III期临床试验验证的CLDN18.2伴随诊断工具，其>90%的重现性满足临床实验室改进修正案（CLIA）标准。其次，研究证实CLDN18.2阳性状态不受样本类型（原发/转移）、取材方式（活检/切除）或解剖位置（胃/GEJ）影响，拓宽了适用人群。最后，该检测指导的治疗方案使近40%的HER2阴性患者获得生存获益，填补了精准治疗空白。

尽管研究存在中心实验室集中培训可能优化结果的局限，但三中心外部验证和临床终点的显著差异有力支持其临床转化价值。随着zolbetuximab在全球多个国家获批，该检测将重塑G/GEJ腺癌诊疗格局，为"不可成药"靶点开发伴随诊断提供范式。未来研究可探索不同CLDN18.2表达阈值与疗效的关系，以及该检测在辅助治疗和新联合策略中的应用前景。