GATA3基因突变协同p18INK4C核表达预测晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗响应

本研究针对HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的耐药难题，通过42例患者的分子谱分析，首次揭示GATA3基因突变（尤其是移码突变）与p18核表达协同预测CDK4/6i疗效的机制，为精准治疗提供新型生物标志物。

　　

在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌疗法虽显著改善患者生存，但耐药问题始终是悬而未决的达摩克利斯之剑。约半数患者会出现原发性或获得性耐药，导致治疗失败。这一临床困境背后，是缺乏可靠的预测性生物标志物来筛选潜在获益人群。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的研究团队在《Modern Pathology》发表了一项突破性研究。通过对42例接受CDK4/6i治疗的转移性乳腺癌患者进行多组学分析，发现GATA3转录因子的基因突变——特别是移码突变——与显著更好的治疗响应相关。更引人注目的是，研究首次揭示INK家族蛋白p18^INK4C的核表达与GATA3突变存在协同效应，二者共同构成预测CDK4/6i疗效的"分子标签"。

研究采用三项关键技术：1）基于医院队列的回顾性分析（2019-2024年接受NGS检测的转移性乳腺癌患者）；2）全面基因组测序（标本来源包括肝转移灶31%、乳腺原发灶14%等）；3）p18蛋白核定位的免疫组化评估。通过多变量统计分析，发现GATA3突变组中50%患者呈现抗肿瘤活性（ATA），且与p18核表达显著正相关。

【Clinicopathological features】

队列分析显示，治疗响应与年龄、肿瘤分级等传统参数无关，凸显分子标志物的独立预测价值。

【The association between genomic alterations and therapy efficacy】

NGS揭示GATA3突变（尤其外显子5-6的移码突变）富集于应答组，其突变谱系不同于既往报道的乳腺癌驱动突变模式。

【DISCUSSION】

机制上，p18作为CDK4/6的天然抑制剂，其核定位可能增强CDK4/6i的药效。GATA3突变通过未知通路调控p18核转运，形成"双重刹车"抑制细胞周期进程。

这项研究的意义在于：① 提出首个将转录因子突变与细胞周期调控蛋白定位相结合的预测模型；② 为临床分层治疗提供可操作的分子分型工具；③ 揭示GATA3-p18轴可能是克服耐药的新靶点。正如作者XH团队强调的，该发现将推动CDK4/6i从"泛HR阳性适用"向"精准匹配"转变，有望改写晚期乳腺癌治疗指南。