综述：突尼斯POLG突变拓展了POLG相关疾病的临床谱系

（编辑推荐）本研究报道了6例携带POLG基因c.2391G>T突变的突尼斯患者，其临床表现为类似线粒体神经胃肠脑病（MNGIE）的早发型综合征，特征包括胃肠动力障碍、周围神经病变及脑脊液蛋白升高，但缺乏白质脑病表现。该发现拓展了POLG相关疾病的表型谱，并提示该突变可能存在奠基者效应。

　　

Abstract

线粒体神经胃肠脑病（MNGIE）通常由TYMP基因双等位突变引起，但最新研究发现POLG基因变异也可导致类似表型。来自突尼斯同一地区的6例患者表现出高度一致的临床特征：婴儿期起病的心理运动发育迟缓、周围神经病变、胃肠功能障碍、生长迟滞以及脑脊液蛋白升高。全外显子测序揭示这些患者均携带POLG基因c.2391G>T（p.Met797Ile）纯合突变，提示该地区可能存在奠基者效应。

Introduction

POLG编码线粒体DNA（mtDNA）聚合酶γ的催化亚基，其功能障碍会导致mtDNA耗竭或多重缺失。POLG相关疾病表型谱广泛，从致死性儿童脑病（Alpers-Huttenlocher综合征）到成人型进行性眼外肌麻痹（PEO）均可出现。虽然MNGIE样表型在POLG相关疾病中较为罕见，但本研究发现这类患者往往缺乏TYMP相关MNGIE特征性的白质脑病表现。

Methods

研究纳入2004-2024年间在突尼斯神经病学研究所随访的MNGIE样表型患者。经监护人同意后，在法国昂热Mitolab团队协作下，通过全外显子测序进行基因分析，重点关注POLG等线粒体相关基因。

Results

所有患者均来自突尼斯Cap Bon地区，临床特征高度一致：平均发病年龄3.5个月，均出现严重发育迟缓（100%）、胃肠功能障碍（100%）、周围神经病变（100%）和脑脊液蛋白升高（平均1.8g/L）。神经电生理检查显示轴索性神经病变，而脑MRI均未发现白质异常。

Discussion

与典型TYMP相关MNGIE相比，POLG相关MNGIE样表型具有三大特征差异：更早的发病年龄（婴儿期vs青少年期）、更显著的发育迟滞、以及特征性的脑脊液蛋白升高但无白质病变。c.2391G>T突变位于POLG基因的聚合酶结构域，可能通过影响酶活性导致mtDNA复制缺陷。该突变在突尼斯人群中的高频出现，强烈提示其奠基者效应。

Conclusions

本研究将POLG相关MNGIE样表型的报道病例数从12例增至18例，证实c.2391G>T是导致早发型POLG病的重要突变。该发现对突尼斯地区线粒体疾病的基因诊断和遗传咨询具有重要指导意义，也为理解POLG基因型-表型关联提供了新视角。