综述：乳腺浸润性小叶癌形态学变异的组织学诊断陷阱

这篇综述深入剖析了乳腺浸润性小叶癌（ILC）变异亚型的诊断挑战，系统梳理了经典ILC与11种非经典变型（如多形性、实性、腺泡状等）在组织学特征、分子机制（E-cadherin/CDH1失活）、微环境差异及临床预后方面的最新证据。作者提出6项行动纲领（如标准化免疫组化检测AJ复合物、简化形态学标准、开发AI辅助工具等），旨在解决当前WHO分类中ILC变型界定模糊（如多形性ILC核异型标准不统一）、诊断重复性差（研究间变异达30-90%）等核心问题，为精准诊疗（如靶向ERBB2突变型实性ILC）奠定病理基础。

　　

乳腺浸润性小叶癌变异的诊断迷雾与破局之路

引言

作为乳腺癌第二常见亚型，浸润性小叶癌（ILC）因E-cadherin功能缺失导致的细胞黏附缺陷，形成特征性的单列线样浸润模式。然而，过去40年发现的11种形态学变种（如多形性、实性、腺泡状等）使诊断复杂性陡增。这些变体不仅存在诊断陷阱，更可能影响治疗决策——例如多形性ILC对化疗反应差但ERBB2突变率高，实性变型与TP53突变显著相关。

当前分类的混乱现状

WHO第5版将ILC分为经典型、非经典型（实性/腺泡状）和混合型，但文献数据显示：经典型的占比从30%到90%不等，反映诊断标准严重不统一。以多形性ILC为例，其核异型标准存在三种矛盾定义：淋巴细胞核4倍大小、高级别DCIS核相似度或中-高度核分级。更棘手的是，31%的研究未明确变型判定阈值（如纯变型需占肿瘤面积50%还是90%），导致肺泡状与实性变型常因切面角度误判。

分子生物学差异带来治疗机遇

基因组研究揭示，非经典变型具有独特分子标签：

• 实性ILC：6q25（含ESR1）扩增和ERBB2突变富集

• 腺泡状ILC：11q13.3（CCND1）增益

• 多形性ILC：TP53突变率高达47%，三阴性亚型中ESSRA突变活跃

  这些发现暗示变型特异性靶点，如ERBB2突变抑制剂可能对实性ILC有效，而CDH1双等位缺失的经典型或对AJ通路靶向治疗更敏感。

肿瘤微环境的"冷热"之谜

ILC整体呈现"免疫冷"特征（sTILs低、CD8⁺T细胞少），但变型间差异显著：

• 实性/混合变型：sTILs浸润增加（可能与TP53突变相关）

• 腺泡状变型：M2型巨噬细胞富集

  单细胞测序发现，ILC中肌成纤维样CAFs通过PAPPA-IGF1通路塑造免疫抑制微环境，这为联合免疫治疗提供新思路。

诊断标准化六步战略

1. 免疫组化护航：对9种可疑形态（如靶环样浸润、黏液池漂浮细胞）强制开展E-cadherin/p120/β-catenin检测

2. 简化形态标准：建立多中心阅片共识，例如将多形性ILC核标准统一为"核面积>4个淋巴细胞"

3. 临床验证：利用TAILORx等试验回溯分析变型预后价值

4. AI辅助诊断：开发针对变型的深度学习模型（现有模型对非经典变型识别率仅68%）

5. 多组学定标：明确黏液性ILC等特殊变型的分子标签

6. 混合肿瘤再分类：区分碰撞瘤（ILC+IBC-NST）与真正混合变型

结语

解开ILC变型的诊断谜题，需要病理学与分子生物学的深度握手。当形态学标准与CDH1突变谱、空间转录组数据形成三维诊断框架时，患者将真正步入"变型特异性精准治疗"时代。正如文中所强调：把多形性ILC误判为高级别导管癌，可能使患者错失ERBB2靶向治疗机会——这是现代乳腺病理学不容忽视的警示。