DAPK1/Xiap信号轴调控运动神经元凋亡：肌萎缩侧索硬化症(ALS)治疗新靶点的发现

本研究聚焦肌萎缩侧索硬化症(ALS)中运动神经元凋亡机制，发现死亡相关蛋白激酶1(DAPK1)通过抑制Xiap加剧hSOD1G93A诱导的神经元凋亡。研究人员通过基因沉默技术证实DAPK1 knockdown可激活Xiap发挥神经保护作用，为ALS靶向治疗提供新策略。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）被称为"渐冻人症"，是一种让患者眼睁睁看着自己肌肉逐渐萎缩却无能为力的残酷疾病。目前全球约有50万ALS患者，平均生存期仅3-5年。尽管科学家已发现SOD1、C9orf72等多个相关基因，但治疗手段依然匮乏。在这种背景下，哈尔滨医科大学的研究团队将目光投向了一个可能的关键分子——死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）。

这项发表在《Molecular and Cellular Endocrinology》的研究揭示了DAPK1在ALS中的"帮凶"角色。研究人员发现，在hSOD1^G93A转基因小鼠和细胞模型中，DAPK1异常高表达，像一把"分子剪刀"切断了Xiap这条重要的神经保护通路。更令人振奋的是，当科学家用基因沉默技术"关闭"DAPK1后，运动神经元获得了显著保护，而这种保护作用可以被Xiap抑制剂Embelin抵消，就像电路开关一样验证了这条信号通路的关键作用。

研究主要采用四种关键技术：1）hSOD1^G93A转基因小鼠模型构建；2）NSC34运动神经元细胞培养与基因转染；3）Western blot和qRT-PCR检测蛋白与mRNA表达；4）免疫组化定位蛋白分布。

【DAPK1在hSOD1^G93A小鼠中表达升高】
通过对比转基因小鼠与正常小鼠脊髓组织，发现DAPK1蛋白水平显著增加，且主要定位于神经元胞质。有趣的是，mRNA增幅小于蛋白，提示可能存在转录后调控机制。

【讨论】
这项研究首次阐明DAPK1通过抑制Xiap促进ALS运动神经元凋亡的分子机制。特别值得注意的是，miR-501-3p的缺失可能是DAPK1上调的"罪魁祸首"。当研究人员用基因沉默技术阻断DAPK1时，就像为神经元装上了"防弹衣"，显著抵抗了hSOD1^G93A的毒性作用。而使用Xiap抑制剂Embelin后，这种保护作用被明显削弱，如同"关掉了保护开关"，充分证明DAPK1-Xiap轴的关键地位。

这项研究不仅为理解ALS发病机制提供了新视角，更重要的是指明了治疗新方向——针对DAPK1/Xiap信号通路的药物研发可能成为突破现有治疗困境的关键。从实验室到临床，这条通路或许将成为抗击"渐冻症"的新希望。