Arimoclomol治疗C型尼曼匹克病的长期疗效与安全性：48个月开放标签扩展试验的突破性证据

本研究通过48个月开放标签扩展试验，证实Arimoclomol联合miglustat能持续减缓C型尼曼匹克病(NPC)进展。采用5DNPCCSS和R4DNPCCSS量表评估，治疗组年进展率降至0.7-0.8分，显著优于安慰剂组(2.0分)，且安全性良好，为NPC患者提供了首个经FDA批准的疾病修饰疗法。

　　

在罕见病治疗领域，C型尼曼匹克病(Niemann-Pick disease type C, NPC)始终是医学界亟待攻克的难题。这种由NPC1/NPC2基因突变导致的溶酶体贮积症，会引发胆固醇等脂质在神经系统中异常沉积，患者从婴幼儿到成年都可能出现进行性神经退化症状，包括共济失调、吞咽困难、认知障碍等。尽管miglustat等药物已用于临床，但疗效有限，迫切需要能真正改变疾病进程的创新疗法。

来自欧洲多国研究中心的研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism》发表了里程碑式研究。他们通过国际多中心临床试验NPC-002的开放标签扩展阶段(OLE)，评估了新型药物Arimoclomol长达48个月的长期疗效。这项研究创新性地采用5域(5DNPCCSS)和改良4域(R4DNPCCSS)临床严重程度量表作为主要终点，结合17域NPCCSS和NPC临床数据库评分等次要指标，对41例患者进行系统评估。研究特别设计了从双盲期到开放标签期的交叉对照，并设立接受miglustat联合治疗的亚组分析。

研究结果显示三个关键突破：首先，在完成48个月治疗的29例患者中，5DNPCCSS和R4DNPCCSS的年均进展率分别仅为0.8和0.7分，显著低于自然病史研究的1.5分基准。更令人振奋的是，从安慰剂组转入治疗组的患者，年进展率从2.0分骤降至0.1分，展现出立竿见影的治疗效果。其次，在占80.5%的miglustat联合治疗亚组中，疗效与总体人群相当，证实了两种药物的协同潜力。最后，长达5年的安全性随访显示，92.7%不良事件为轻中度，仅4.3%与药物相关，无新增安全风险。

分子机制方面，Arimoclomol通过激活TFEB/TFE3转录因子，上调包括NPC1在内的CLEAR网络基因表达，从而改善溶酶体胆固醇转运。这种独特的作用机制与miglustat的葡萄糖神经酰胺合成抑制形成互补，为NPC提供了双重靶向治疗方案。研究还创新性地优化了评估工具，将原本17个领域的NPCCSS精简为更敏感的5域和4域版本，为未来临床试验设立了新标准。

这项研究不仅提供了首个经FDA批准的NPC疾病修饰疗法的长期证据，更开创了溶酶体疾病治疗的新范式。其意义远超单一药物评价：一方面证实持续激活细胞自身清除机制的治疗策略可行性，另一方面为其他类似病理机制的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）提供了研究模板。随着真实世界数据的积累，Arimoclomol有望成为NPC基础治疗的重要组成部分，改写这类"孤儿病"患者的生命轨迹。