全外显子测序揭示FAT1基因变异与法布里肾病进展的遗传关联

为解决法布里肾病(Fabry nephropathy)进展的遗传标志物缺失问题，研究人员通过全外显子测序(WES)技术对300例高加索患者进行基因筛查，发现FAT1基因rs749735949变异使肾病进展风险增加14.9倍，同时鉴定出5个具有保护效应的非编码变异。该研究为法布里肾病的精准预测和靶向治疗提供了新依据。

　　

法布里病(FD)作为一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，因GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A活性缺失，引发糖鞘脂类物质在肾脏等器官异常沉积。其中法布里肾病是患者致残致死的主要原因，但临床表型存在显著异质性——即使携带相同GLA突变，患者肾功能衰退速度也可能相差悬殊。这种差异提示存在未知遗传修饰因子，尤其在维持肾小球滤过屏障的足细胞(podocyte)中，Gb3沉积引发的级联损伤机制尚未完全阐明。

为解决这一科学难题，斯洛文尼亚Fabry疾病研究中心(Centre for Fabry Disease in Slovenj Gradec)联合欧洲多国机构，首次通过全外显子测序系统筛查与肾病进展相关的遗传变异。研究团队对300例高加索FD患者进行分层（212例肾功能稳定vs 88例进展型），聚焦190个足细胞稳态相关基因，采用生物信息学分析发现：FAT1基因错义变异rs749735949携带者的肾病进展风险骤增14.9倍，而YRDC、TPPP等基因非编码区变异则显示出保护效应。这项发表于《Molecular Genetics and Metabolism》的研究，为FD肾损伤的分子机制提供了全新视角。

关键技术方法包括：1) 多中心招募300例FD患者并按eGFR变化分层；2) 全外显子测序及190个足细胞相关基因的靶向分析；3) 采用错误发现率(FDR<0.05)控制假阳性；4) 通过比值比(OR)评估变异与疾病进展的关联强度。

【Study participants】

研究纳入斯洛文尼亚、葡萄牙等5个欧洲FD诊疗中心的患者，要求确诊FD且具有≥3次随访记录。通过严格筛选确保队列同质性（仅高加索人群），并记录疾病特异性治疗(DST)使用情况以排除药物干扰。

【Patient characteristics】

进展组男性占比显著更高(56.8% vs 28.8%)，但年龄、DST使用等基线特征无统计学差异。这种性别分布差异与X连锁遗传特性相符，提示女性可能因X染色体随机失活获得部分保护。

【Discussion】

研究发现FAT1基因编码的钙黏蛋白超家族成员在足细胞粘附中起关键作用，其rs749735949变异可能导致细胞极性改变，加速足细胞脱落。而SNCA基因5′UTR变异(rs1372518)通过调控α-突触核蛋白表达，可能减轻溶酶体功能障碍。这些发现不仅解释了FD肾病进展的遗传异质性，更揭示了足细胞特异性通路——从糖鞘脂沉积到细胞骨架重构的完整病理链条。

该研究的临床意义在于：1) FAT1变异可作为预测eGFR快速下降的分子标志物；2) 保护性变异提示SNCA、COL4A2等基因可能成为治疗靶点；3) 建立的190基因分析框架可推广至其他蛋白尿性肾病研究。正如作者Tina Levstek强调，这项研究为FD患者的风险分层和个体化治疗奠定了遗传学基础，未来可通过基因编辑等技术验证这些变异的生物学功能。