胰腺癌细胞系免疫肽组的深度探索：临床免疫肽组学与免疫治疗的启示

本研究针对脓毒症诱导的急性肺损伤（si-ALI）中炎症与铁死亡（ferroptosis）的调控机制，聚焦Follistatin样蛋白1（FSTL1）的内皮特异性作用。研究人员通过脂多糖（LPS）刺激肺微血管内皮细胞（HPMECs）模型和盲肠结扎穿刺（CLP）小鼠模型，发现FSTL1敲低可抑制IL-1β/IL-6炎症反应，上调SLC7A11/GPX4/FTH通路减轻铁死亡，而FSTL1过表达则加剧损伤，该效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）逆转。成果为si-ALI提供了新治疗靶点，发表于《Molecular》期刊。

　　

脓毒症作为感染引发的全身炎症风暴，其最凶险的并发症——急性肺损伤（ALI）死亡率高达27-37%，但现有治疗手段如低潮气量通气仅能有限缓解。更棘手的是，肺微血管内皮细胞（HPMECs）在这场"炎症火灾"中既是受害者又是帮凶，其分泌的Follistatin样蛋白1（FSTL1）被单细胞测序证实特异性富集于内皮，但究竟是"消防员"还是"纵火犯"仍无定论。与此同时，铁死亡（ferroptosis）这种铁依赖的脂质过氧化死亡方式被发现在ALI中推波助澜，但FSTL1是否会通过SLC7A11/GSH/GPX4经典通路"煽风点火"，更是未解之谜。

重庆医科大学的研究团队通过"双管齐下"的策略展开攻关：在体外用脂多糖（LPS）刺激HPMECs模拟炎症环境，在体内建立盲肠结扎穿刺（CLP）小鼠模型重现临床脓毒症病理过程。关键技术包括：免疫荧光共定位分析FSTL1与内皮标志物CD31的空间分布，Western blot检测SLC7A11/GPX4/FTH等铁死亡标志蛋白，以及CLP手术构建小鼠脓毒症模型。

【FSTL1在CLP小鼠和LPS诱导的HPMECs中升高】

研究发现CLP小鼠肺组织中FSTL1蛋白水平显著升高，且与CD31共定位提示其内皮源性。LPS刺激的HPMECs中FSTL1 mRNA和蛋白表达同步上调，犹如"警报器"被炎症激活。

【FSTL1敲低减轻炎症和铁死亡】

当用siRNA"沉默"FSTL1后，细胞培养上清中IL-1β和IL-6水平明显下降，活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）这些"炎症灰烬"也显著减少。更关键的是，铁死亡关键指标Fe²⁺浓度降低，而谷胱甘肽（GSH）这个"抗氧化盾牌"得到增强。Western blot显示SLC7A11（胱氨酸转运体）、GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和FTH（铁蛋白重链）这些铁死亡"刹车蛋白"表达上调。

【FSTL1过表达加剧损伤且可被Fer-1逆转】

研究团队通过基因过表达构建"反向实验"，发现FSTL1过表达会像"踩油门"般加重炎症和铁死亡。但加入铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）后，这种损伤被部分逆转，证实FSTL1确实通过铁死亡通路"作恶"。

【动物实验验证】

CLP模型小鼠在FSTL1沉默后，肺组织病理损伤评分下降，肺泡结构破坏减轻，肺湿干重比（反映水肿程度）改善。分子层面同样观察到IL-1β/IL-6下降、ROS减少和铁死亡抑制的三重保护效应。

这项研究首次揭示FSTL1通过"煽动"内皮细胞铁死亡加剧脓毒症肺损伤的分子戏剧：当FSTL1被炎症"唤醒"后，它会压制SLC7A11-GPX4这条"生命线"，导致细胞在铁离子过载和脂质过氧化的"火海"中崩溃。而抑制FSTL1就像启动"应急消防系统"，既能扑灭炎症明火（IL-1β/IL-6），又能切断铁死亡的火源（Fe²⁺/ROS）。该发现不仅为理解si-ALI提供了新视角，更提示FSTL1可能成为临床干预的"精准靶点"，为开发针对脓毒症多器官衰竭的"靶向灭火器"奠定理论基础。