GLP-1R/GIPR双重激动剂协同减重机制揭秘：中枢神经靶点与神经降压素神经元的关键作用

本研究针对GLP1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）与GIPRA（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂）协同减重的神经机制难题，通过神经解剖学与遗传操控技术，首次揭示双重激动剂tirzepatide通过延髓背侧迷走复合体（dorsal vagal complex）进入脑内，并证实中央杏仁核神经降压素神经元（NtsCeA）是介导协同效应的关键下游靶点，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

在代谢性疾病治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）的减重效果已获公认，但葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的作用长期存在争议。近年发现GLP1R与GIPR双重激动剂tirzepatide能产生超越单药的协同减重效果，这种神秘协同效应的神经机制成为亟待破解的科学谜题。

研究人员采用多学科交叉策略，首先通过荧光标记技术追踪tirzepatide的脑内分布，发现其主要富集于血脑屏障外的室周器官（circumventricular organs），尤其是延髓背侧迷走复合体区域。受体表达谱分析揭示，GIPRA单独作用时可直接激活最后区（area postrema）的γ-氨基丁酸能神经元（GABA神经元），同时通过间接通路影响中央杏仁核的神经降压素神经元（Nts^CeA）。通过精准的遗传学操控实验，团队首次证实Nts^CeA神经元是双重受体激动产生协同效应的必要环节——当选择性抑制这类神经元时，联合用药的协同减重效应显著减弱。

关键技术方法包括：神经解剖学示踪确定药物分布；转基因动物模型进行神经元特异性操控；受体表达谱分析结合神经环路功能验证。

研究结果部分：

1. Objective：明确GLP1R/GIPR双重激动协同减重需中枢神经系统参与，但具体机制未知。

2. Methods：采用荧光标记tirzepatide示踪其脑内分布，结合单细胞受体表达分析和遗传操控技术。

3. Results：发现药物主要经最后区进入脑内，Nts^CeA神经元是协同效应的关键枢纽。

4. Conclusions：双重激动剂的协同效应依赖迷走神经背侧复合体-中央杏仁核神经降压素神经元通路。

这项发表于《Molecular Metabolism》的研究具有双重突破性：一方面阐明GLP1R/GIPR双重激动剂的中枢作用门户是血脑屏障薄弱区，另一方面首次绘制出从外周给药到中枢响应的完整神经环路图谱。特别是发现Nts^CeA神经元作为"协同效应放大器"的功能，为开发靶向特定神经环路的下一代抗肥胖药物提供了理论依据。该研究不仅解决领域内关于GIPR作用机制的长期争议，更开创了代谢调控神经环路研究的范式，未来或可拓展至糖尿病、神经退行性疾病等跨学科研究领域。