果糖通过NPY/AgRP神经元的突触与神经元可塑性驱动肥胖的性别差异化机制

为解决果糖摄入如何通过神经环路促进肥胖的问题，研究人员通过高果糖/葡萄糖饮食干预小鼠模型，结合ex vivo膜片钳技术，发现果糖通过持续激活下丘脑NPY/AgRP神经元（促食欲神经元）的突触兴奋性，且存在性别差异，为饮食性肥胖的神经机制提供了新证据。

　　

在现代饮食结构中，果糖作为添加糖的主要成分，其过量摄入与肥胖流行密切相关。有趣的是，虽然果糖常与葡萄糖（dextrose）共同摄入，但两者对大脑食欲调控系统的影响截然不同——葡萄糖能诱导饱腹感，而果糖却可能刺激过度进食。这一现象背后的神经机制尚未明确，尤其缺乏对关键食欲调控神经元——下丘脑弓状核中的神经肽Y/刺鼠相关蛋白（Neuropeptide Y/agouti-related peptide, NPY/AgRP）神经元——如何响应果糖的深入研究。

为揭示这一问题，研究人员通过高果糖（60%）与高葡萄糖（60%）饮食干预雌雄小鼠，发现两种糖均导致热量摄入增加和体脂积累，但果糖的促肥胖效应在雄性中更显著，伴随葡萄糖耐量受损。为解析神经机制，团队采用离体（ex vivo）膜片钳技术记录NPY/AgRP神经元电活动，发现果糖会特异性增强这些神经元的突触兴奋性，且这种兴奋性在持续暴露后仍维持升高状态。进一步证据表明，这种兴奋可能源于下丘脑背内侧核（dorsomedial hypothalamic nucleus）的谷氨酸能神经元输入。

研究揭示出显著的性别差异：停止果糖摄入后，雄性小鼠NPY/AgRP神经元的突触兴奋性可逆转，而雌性则持续保持高兴奋状态。更关键的是，长期（非急性）果糖暴露会不可逆地激活雄性小鼠的NPY/AgRP神经元，即使停止摄入仍无法恢复基线状态。行为学实验进一步发现，长期戒断果糖后，两性小鼠均表现出对果糖的先天偏好增强，暗示果糖可能通过神经可塑性改变形成"成瘾样"饮食行为。

关键技术方法

研究采用C57BL/6小鼠建立高糖饮食模型，通过间接测热法监测能量代谢，结合下丘脑脑片制备与全细胞膜片钳记录NPY/AgRP神经元电活动，利用药理学手段鉴定突触输入来源，并通过双瓶偏好实验评估糖类选择行为。

主要研究结果

1. 代谢表型差异：高果糖/葡萄糖饮食均导致肥胖，但雄性出现更严重的代谢紊乱；

2. 突触可塑性：果糖特异性增强NPY/AgRP神经元兴奋性突触后电流（sEPSC），且存在输入特异性；

3. 性别二态性：雌性神经元的突触兴奋性变化更持久；

4. 不可逆激活：长期果糖暴露使雄性NPY/AgRP神经元基础放电率永久升高；

5. 行为学改变：戒断后两性均表现出果糖偏好增强。

结论与意义

该研究首次阐明果糖通过NPY/AgRP神经元的突触与神经元可塑性驱动肥胖的双重机制：短期通过增强突触输入促进食欲，长期则导致神经元不可逆激活。性别差异的发现为解释肥胖流行病学差异提供了神经科学基础，而果糖戒断后仍持续存在的神经适应和行为偏好，提示需要重新审视饮食干预策略。这些发现发表于《Molecular Metabolism》，为开发靶向NPY/AgRP环路的新型抗肥胖疗法提供了理论依据。