β-羟基丁酸通过调控AMPA受体突触定位逆转高脂饮食诱发的认知功能障碍

为解决饱和脂肪酸饮食损害突触可塑性和认知功能的问题，研究人员开展β-羟基丁酸(BHB)对AMPA受体(AMPAR)突触定位调控机制的研究。通过细胞实验、脑片电生理和行为学分析，发现BHB能逆转棕榈酸(PA)诱导的GluA1/GluA2表面表达下降，恢复突触传递和长时程增强(LTP)，并在动物模型中预防高脂饮食导致的记忆障碍。该研究为代谢性疾病相关认知衰退提供了新型营养干预策略。

　　

在现代社会，高脂肪饮食已成为威胁脑健康的隐形杀手。随着全球肥胖率攀升，越来越多的研究发现饱和脂肪酸不仅导致代谢紊乱，还会损害突触可塑性和记忆功能。特别是棕榈酸(PA)这类饱和脂肪酸，已被证实会减少突触后致密区(PSD)的AMPA型谷氨酸受体(AMPAR)数量，但具体机制和干预措施仍不明确。与此同时，生酮饮食和间歇性 fasting 因其潜在的神经保护作用备受关注，然而这些饮食方式的依从性差、副作用明显，促使科学家寻找更便捷的替代方案。

来自西班牙巴塞罗那大学（Universidad de Barcelona）和美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究团队在《Molecular Metabolism》发表重要成果。他们发现肝脏产生的酮体主要成分β-羟基丁酸(BHB)能够有效对抗饱和脂肪酸的神经毒性，通过调控GluA1/GluA2亚基的突触定位，恢复突触可塑性和认知功能。这项研究不仅揭示了营养代谢物调控突触功能的新机制，更为预防代谢性疾病相关的认知衰退提供了安全有效的膳食补充策略。

研究人员采用多学科技术方法开展研究：通过原代皮层和海马神经元培养，结合表面免疫染色分析GluA1/GluA2亚基定位；运用全细胞膜片钳记录微型兴奋性突触后电流(mEPSCs)；在急性脑片中进行场电位记录和长时程增强(LTP)检测；建立高饱和脂肪酸饮食(SFAD)小鼠模型，通过新物体识别(NORT)和物体位置测试(OLT)评估认知功能。

【3.1 脂肪酸和BHB对皮层神经元GluA1表面水平及AMPAR介导突触传递的影响】

研究发现200μM PA处理2小时即可显著降低皮层神经元表面GluA1水平，而不饱和脂肪酸油酸(OA)和二十二碳六烯酸(DHA)则增加其表达。值得注意的是，5mM BHB处理能在2小时内使表面GluA1增加2倍。电生理分析显示，PA处理24小时使mEPSCs振幅降低约30%，但不影响频率和动力学参数，表明PA特异性减少突触后AMPAR数量而非改变亚基组成。

【3.2 BHB减轻棕榈酸介导的海马神经元突触GluA1水平下降并恢复突触传递】

在更接近生理浓度的1-2mM BHB处理下，研究取得关键发现：BHB完全阻止了PA诱导的突触GluA1和GluA2减少，同时恢复PSD95斑点的数量和体积。共聚焦三维重建显示，BHB处理组的突触GluA1强度比PA单独处理组高2.5倍。全细胞记录证实，BHB共处理可逆转PA导致的mEPSCs振幅下降，且不影响上升时间和τ加权值。

【3.3 BHB恢复棕榈酸诱导的海马突触可塑性损伤】

在脑片水平，PA处理使输入输出(I/O)曲线斜率降低40%，而BHB处理则增加25%。高频刺激诱导的LTP在PA组仅为对照组的60%，BHB共处理使其恢复至正常水平。AMPA/NMDA电流比值分析显示，PA选择性降低AMPAR而非NMDAR介导的突触传递，这种效应同样被BHB抵消。

【3.4 BHB抵消饱和脂肪酸饮食诱导的小鼠认知障碍】

动物实验证实，连续7周100mg/kg/day BHB灌胃使脑内BHB水平升高60%，完全预防SFAD导致的认知缺陷。新物体识别测试中，BHB处理组在短期(2小时)和长期(24小时)记忆的辨别指数(DI)均显著高于SFAD组。物体位置测试显示，BHB处理使小鼠对位移物体的探索时间增加3倍，表明空间记忆得到保护。值得注意的是，BHB还减轻了SFAD引起的雄性小鼠体重增加和肝脏甘油三酯蓄积。

讨论部分强调，该研究首次阐明BHB通过维持AMPAR突触定位对抗饱和脂肪酸的神经毒性。在机制层面，BHB可能通过阻断PA诱导的AMPAR棕榈酰化过度或去磷酸化，保持受体在突触膜的稳定性。不同于生酮饮食，单纯BHB补充在不改变总碳水化合物摄入的情况下即可发挥神经保护作用，这对临床转化具有重要意义。研究还发现BHB的效应呈现"损伤特异性"——仅在病理状态下发挥作用，这解释了为何健康个体补充BHB不会增强认知功能。未来研究需进一步阐明BHB调控AMPAR运输的具体分子靶点，以及最佳给药方案和长期安全性。